研究背景结直肠癌是全球第3大恶性肿瘤,每年新发病例接近140万,其中约69.4万死亡病例数。由于我国人民对结直肠癌的认知度较低以及早期结直肠癌可无症状或因其早期症状缺乏特异性,故难以注意和重视。当患者出现明显下腹疼痛或伴有出血、黑便、梗阻等并发症以及可触及明显腹部异常包块、腹股沟肿大淋巴结、直肠陷凹肿物、脐部肿物,甚至合并腹水、黄疸、卵巢肿大、呼吸困难等肿瘤转移症状而就诊时,多数已进入进展期。当前治疗结直肠癌最主要而有效的方法仍是外科手术切除肿瘤,但单纯手术治疗对延长患者生存时间的作用较为有限,常常需要联合放化疗、分子生物学治疗以及中医药治疗等其他治疗手段。陈万青分析国家中央癌症登记处的高质量数据,预计2015年我国结直肠癌新发病例37.63万,位列第3,仅次于肺癌与胃癌,死亡病例19.1万。每年约50%的新发病例处于进展期,术后5年生存率徘徊在30%-40%左右。其中,结直肠癌腹腔种植转移已成为结直肠癌根治术后复发并导致死亡的最常见原因,中位生存期仅为7个月,已严重威胁人民群众的生命健康。发生腹腔种植转移的主要高危因素是腹腔内的游离癌细胞(FCC)和微小癌灶(MC),因此,预防结直肠癌术后腹腔内复发、转移的关键是有效地清除腹腔内游离癌细胞及微小癌灶。因放疗容易引起放射性肠炎,导致粘连性肠梗阻,临床上只应用于低位直肠癌。由于“腹膜一血浆屏障(peritoneal-plasma barrier)"的存在,全身静脉化疗使得进入腹腔的化疗药物浓度不足以完全杀死残存的游离癌细胞及微小癌灶,疗效欠佳,而且因为化疗毒副作用随着疗程的递增而逐渐累积,致使许多患者不能耐受从而不能完成既定疗程,降低化疗效价。腹腔热灌注化疗(HIPEC)经过30余年不断地探索与研究,运用局部化疗、高温对肿瘤细胞的直接杀伤效应、热疗与化疗的协同作用以及大容量化疗液对腹腔的机械冲刷作用,能有效清除结直肠癌术后腹腔内残存的游离癌细胞及微小癌灶,临床证明能有效地提高结直肠癌患者术后5年生存率,已成为防治结直肠癌术后腹腔内复发及转移的一项重要治疗措施。研究目的结直肠癌根治术后腹腔复发转移的主要危险因素是腹腔内存在的游离癌细胞及微小癌灶。研究发现浆膜受累程度(即肿瘤的T分期)及肿瘤细胞生物学行为与脱落入腹腔内游离癌细胞的数量成正比。因此,如何预防术后腹腔内复发和转移以改善患者预后具有非常重要的临床意义。大宗临床研究证实腹腔热灌注化疗能有效减少和预防结直肠癌患者术后腹腔游离癌细胞的种植,提高生存率及生存质量。然而,目前关于HIPEC应用于结直肠癌术后的临床研究对象多为进展期结直肠癌患者,包括T2、T3和T4期患者,此3期患者在研究中所占比例不同,易混淆HIPEC用于晚期结直肠癌患者的疗效,尤其当T4期患者所占比例较少时,其疗效往往被放大。鉴于腹腔内存在游离癌细胞绝大部分以T4期结直肠癌为主,本研究旨在探讨T4期结直肠癌根治术后早期行HIPEC的临床疗效,排除了不同T分期对疗效的影响,以便为这一治疗手段能否有利于改善晚期结直肠癌患者的预后提供临床依据。研究资料与方法1研究对象1.1一般资料 回顾性分析本院普外科2011年1月一2013年1月收治的T4期结直肠癌患者的资料。共纳入T4期96例患者,于根治术后分为两组,每组48例。(1) HIPEC组：男31例,女17例,中位年龄51岁；病理类型：高、中分化腺癌37例,低分化腺癌6例,黏液腺癌4例,印戒细胞癌1例；手术方式：行结肠癌根治术37例,Miles术1例,Dixon术10例。(2)对照组：男33例,女15例,平均年龄(51±10.7)岁;病理类型：高、中分化腺癌29例,低、未分化腺癌11例,黏液腺癌、黏液细胞癌5例,印戒细胞癌3例；手术方式：行结肠癌根治术37例,Miles术3例,Dixon术8例。两组性别、年龄、病理类型、手术方式均具有可比性(P>0.05)。两组患者均签署知情同意书。1.2入组标准和排除标准 入组标准： (1)术前均行肠镜及病理学检查确诊,并行腹部CT检查及术前评估,排除已有肝、肺等远处转移者； (2)骨髓功能正常,无化疗禁忌证； (3)均为初治患者,无术前放、化疗病史； (4)术后根据石蜡病理,均确诊肿瘤已侵犯肠壁浆膜层(T4期)；(5) Kamofsky评分>60分,预计生存期>3个月。排除标准： (1)术前相关检查评估肿瘤已无法完全切除者； (2)未达根治术标准者。2治疗方法2.1手术操作两组患者均由同一手术组医师团队施行结直肠癌根治术。关闭腹腔前,HIPEC组患者于腹腔左右和盆腔两侧各放置1根灌注管,两侧灌注入水口导管位于肋弓下方3cm与锁骨中线相交处,两侧灌注出水口导管位于脐与髂前上棘连线中外1/3处,缝合固定于腹部皮肤,四根灌注管口均接引流瓶,待后期行灌注化疗用。对照组患者于腹腔内放置1根橡胶引流管接引流瓶。2.2化疗方法(1) HIPEC组：使用BR-TRG-I型热灌注机和BR-TRG-I型一次性医疗专用循环管路(均由广州保瑞医疗技术有限公司生产),术后第5-6天开始行HIPEC。灌注方法：灌注化疗在非麻醉状态下进行,灌注前先清除灌注引流管内的血凝块、纤维组织及坏死脱落组织。灌注开始前半小时给予预防性止痛、镇静。待腹腔热灌注化疗仪将灌注化疗液(顺铂100mg和氟尿嘧啶1.0g完全溶解于3000m1生理盐水中)加热至43℃,通过循环压力泵以200-400ml/min流速匀速注入腹腔,使腹腔内温度经电脑控温系统稳定在(43±0.5)℃,维持60min。灌注期间患者予以低流量吸氧(2L/min)及心电监护。根据患者耐受情况随时调控灌注流量,使腹腔内化疗灌注液容量控制在2000-2500ml。灌注结束后,在腹腔内留置约1000-1200m1灌注液,灌注管接引流瓶,使腹腔内残存灌注液缓慢流出。每日1次,共3次。全组患者于术后1月内开始行mfolfox6方案化疗,化疗中及化疗后监测并记录患者不良反应。化疗期间每周查血常规2次,每化疗周期前复查胸片、心电图及肝肾功能等。定期复查肠镜、腹部B超或CT评价化疗疗效。 (2)对照组：术后1月内开始行全身静脉化疗,方案及化疗期间处理均同HIPEC组。3观察指标3.1不良反应及并发症包括骨髓抑制、消化道毒副反应、切口感染、吻合口瘘及粘连性肠梗阻等。不良反应按世界卫生组织(WHO)化疗药物毒副作用标准分为0-IV度。3.2复发率及生存率术后第1-2年每3个月随访1次。随访期间定期复查肠镜、腹部B超、CT、肝肾功能及肿瘤标志物等,统计患者术后1、2年内复发率及生存率。3.3生存质量评定应用Kamofsky (KPS)评分标准分别于治疗前和治疗结束时对患者生存质量进行评定,分为升高、稳定、降低3级,即疗程结束后,较治疗前评分增加10分者为升高,减少10分者为降低,增加或降低<10分者为稳定。4统计学处理应用SPSS 20.0软件进行统计分析,计数资料采用矛检验,单因素生存分析采用Kaplan-Meier’s法, P<0.05视为差异有统计学意义。研究结果1.两组不良反应及并发症比较：两组患者均无手术相关死亡,均未出现切口感染、吻合口瘘及粘连性肠梗阻等并发症。两组患者骨髓抑制、消化道毒副作用、肝肾功能损害等不良反应发生率均无统计学意义(P>0.05)；HIPEC组腹痛及发热较对照组高,差异具有统计学意义(P<0.05)。2.两组复发率及生存率比较：HIPEC组术后HIPEC及全身静脉化疗均顺利完成,随访率100%；HIPEC组术后1、2年复发率显著低于对照组(2.1%vs.20.8%；6.3% vs.31.3%,P<0.05);两组1年生存率无统计学意义(P>0.05),但HIPEC组2年生存率显著高于对照组(81.3% vs.58.3%,P<0.05)。3.两组治疗前后生存质量比较(KPS评分)：HIPEC组生存质量显著高于对照组,差异有统计学意义(75.0% vs.25.0%,P<0.05)。研究结论1.腹腔热灌注化疗可有效控制T4期结直肠癌患者术后腹腔复发、转移,提高患者近期生存率及生存质量。2.腹腔热灌注化疗并不显著增加患者术后毒副作用及并发症,安全可行。3.腹腔热灌注化疗对工作环境无特殊要求,是T4期结直肠癌患者尤其是腹腔内FCC可疑阳性患者的理想辅助治疗手段,值得进一步研究。