Mn-Corroles对非正规双链DNA的氧化损伤与识别及G-四链体形成新方法

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DNA具有遗传信息并存在于所有机生物体及大多数病毒体中,是转录和复制的信息模板。DNA有很多二级结构,除了超螺旋构型,还有很多特殊的二级结构,例如双链DNA的非双链结构和G-四链体结构,这些结构在抗癌方面有很重的作用。1. DNA切割和损伤是细胞进程中很重要的因素。除了天然的蛋白核酸酶可以降解DNA之外,还有几种不同的化学核酸酶被认定可以切割DNA,主要是通过水解和氧化作用。我们知道除了单链和双链DNA之外,还存在很多非经典的非双链结构,例如,发卡式结构,突起,环状结构,结节等,一般认为这些存在于双链DNA中的非双链结构是DNA复制过程中产生的错误,而且这些结构对与癌细胞中的染色体突变起着很重要的作用,所以能够靶标这些非双链结构和切割损伤DNA中的这些区域很有可能在生物体内有很重要的应用。已经有报道发现Corroles化合物以及它的一些衍生物对于化学反应有催化活性以及对癌细胞有生物效应。Corroles化合物和卟啉化合物在结构上很相似,所以在一定程度上有相似的生物活性,例如,和G-四链体都有很好的作用。迄今为止,卟啉化合物的生物应用已经得到了广泛的研究,从切割损伤DNA到调控基因表达。关于DNA切割方面,金属卟啉通过氧化成为高价态的活性氧化物质来切割损伤DNA,也有课题组报道了Corroles化合物在双氧水的作用下切割损伤质粒DNA,但是从来没有课题组报道过Corroles化合物可以特异性的切割双链DNA中非双链区域的鸟嘌呤。在此,我们报道了Corroles化合物可以选择性的切割双链DNA中非双链区域的鸟嘌呤,例如DNA的环状结构,突起结构。并用紫外可见光谱研究了Corroles化合物切割DNA的机理,主要是Corroles化合物在氧化剂的作用下锰原子被氧化成活性的氧化物质来切割损伤DNA。分子模型计算也表明Corroles化合物中的锰原子可以比较容易的接近DNA中非双链区域的鸟嘌呤,而接近双链区域中的碱基比较困难。这些结果表明Corroles化合物不仅可以用作DNA的切割剂还可以用作分子工具,因为它可以特异性的探测非双链区域的鸟嘌呤。2. G-四链体是研究很多的一种DNA二级结构,这个结构是由富含鸟嘌呤的DNA序列形成。富含鸟嘌呤的DNA序列主要存在于端粒序列末端和基因启动区,在金属钠离子或者钾离子的存在下,可以折叠成G-四链体结构。近年来,对于分子间G-四链体的研究越来越多,而且研究发现分子间G-四结构在很多方面都有应用,例如,促进蛋白的形成;检测汞离子,体外抑制HIV传染。先前有研究报道,分子间G-四链体的形成都需要很高的单链DNA浓度,在没有G-四链体配体化合物的存在下,G-四链体形成的速度很慢,甚至需要几天的时间。然而,在本论文研究中,我们发现了一种单链DNA快速形成分子间G-四链体的方法。通过一系列的实验证明冷冻可以加速单链DNA形成分子间G-四链体,而且需要的DNA的浓度很低,形成时间只需要1小时。我们还把以前的实验方法和我们自己的实验方法进行了对比,发现DNA样品在冷冻条件下形成G-四链体结构具有绝对性的优势。并通过中性胶实验进一步证明了分子间G-四链体的形成。在本实验中,我们提出了浓缩效应可能是分子间G-四链体形成的主要因素。分子间G-四链体的快速形成在生物,人类疾病以及DNA纳米技术等方面都可能有应用前景。
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