【摘 要】
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针对目前已上市水蛭素产品剂量大、半衰期短的缺点,通过蛋白质工程方法在水蛭素适合位点引入RGD序列,构建RGD-水蛭素,以期增加抗ADP诱导的血小板聚集活性以减少其临床剂量,并
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针对目前已上市水蛭素产品剂量大、半衰期短的缺点,通过蛋白质工程方法在水蛭素适合位点引入RGD序列,构建RGD-水蛭素,以期增加抗ADP诱导的血小板聚集活性以减少其临床剂量,并使体内半衰期延长.该论文在HirudinⅢ(HV3)和已构建的HV3(RGDS)基础上,应用基因定点突变技术获得了HV3(RGD)突变体,并稳定表达.完成HV3,RGD-水蛭素(HV3(RGDS)和HV3(RGD))的发酵和分离纯化、制备样品后,比较研究了RGD-水蛭素及HV3抗ADP诱导的血小板聚集活性,并通过对大鼠凝血时间(CT)的影响,进行了动物体内药效学研究.为进一步研究RGD-水蛭素的体内作用机制,还进行了水蛭素多克隆抗体制备方法的探索.研究表明,RGD-水蛭素与HV3表达的抗凝血酶活力相当.HV3(RGDS)较HV3增加了抗ADP诱导的血小板聚集活性(IC<,50>=6.05×10<'3>ATU/ml),且较HV3在体内作用时间延长.并且以CT为指标监测血药浓度变化,得到了一条未见报道的先下降后上升的血药浓度变化曲线.该研究结果为HV3分子的结构功能关系研究以及新型抗凝药物的研制打下了良好的基础.我们还成功制备了水蛭素抗体,为通过ELISA和免疫组化的方法研究RGD-水蛭素在体内的作用机制,从分子药理学的层面对其作用进行研究打下了基础.
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