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药物的心血管毒性是药物给用药者带来的巨大隐患之一,直到20世纪90年代,因为大量药物因为心血管毒性而被停止研究和撤市,这个问题才得到了公众和相关部门的重视。FDA和ICH对心血管毒性评价的方法和标准作出了建议,而中国目前还没有相关规定。药物对心血管系统的危害主要集中于具有致死性的尖端扭转行室性心动过速(TdP),由的QT间期延长引发。QT间期与动作电位的复极化有关,当药物阻滞参与复极化的主要通道IKr时QT间期相应延长。IKr是由7号染色体上的hERG基因编码。本课题在基于前人研究的基础上,主要在动物体内方面评价药物对动物带来的影响,预测其可能在临床试验中产生的心血管毒性,并希望该方法可以广泛适用于新药研发中的心血管毒性评价。另外,本课题对一种已确定疗效的抗癌药物aMO332进行了相关方面的研究,对该药的后续研究提供了理论和数据基础。 本课题采取了先建立可靠的动物体内心脏毒性方法,继而测试aMO332的心脏毒性的策略。采集动物心电并用相关软件分析。 氟哌啶醇在四个动物模型中都出现了显著的QT间期以及QTc(B)、QTc(F)延长,与前人研究的结果一致。这提示所选动物实验模型合适且氟哌啶醇确实能够使动作电位复极化过程延长且能够阻滞IKr通道,此外PR间期延长说明可能导致房室传导阻滞(AVB)。高剂量aMO332在延长QTc(B)和QTc(F)的同时,QRS间期和PR间期也有明显延长,可能导致房室传导阻滞(AVB)和室内传导阻滞(IVB),RR间期严重延长且超过正常值,有严重的心脏毒性风险。在最低剂量(最大有效量时)以上任何参数没有出现有意义的变化,因此建议临床使用不要超过此剂量。 因此本课题通过氟哌啶醇验证了拟用实验模型和方法的准确性和可预测性,进而通过该试验方法得出了aMO332有关心脏毒性的预测。