GAP化学用于α,β-二氨基酸衍生物的合成及新型[4+1]环加成反应的研究

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分离纯化在有机合成实验和医药生产工业中都是关键的步骤,是获取纯净产物的关键环节。为了避免传统柱层析纯化方式消耗大量人力、物力和能源的的问题,我们课题组首次提出了官能团辅助纯化化学(GAP化学)的概念,通过有目的性地引入具有特殊性质的官能团,可以实现目标产物的快速纯化,即用普通的溶剂洗涤粗产品就可获得纯品。这一概念符合绿色化学理念,在有机合成及工业应用中有广泛的前景。因此,我们在第一章里综述了 GAP化学的提出与发展,总结了其在亚胺化学、多肽合成、多组分化学以及小分子催化剂中的应用。另一方面,α,β-二氨基酸广泛存在与天然产物、多肽药物等具有生物活性的化合物中,其相邻手性中心的控制也是合成的难点。我们在第一章后半部分综述了近年来不对称合成α,β-二氨基酸及其衍生物的方法。其中,Mannich反应的运用最为广泛。为了拓展GAP化学的应用,我们将其运用于含季碳中心的手性α,β-二氨基酸衍生物的合成中。在第二章里,我们选择了 Ni(Ⅱ)-丙氨酸席夫碱配合物作为亲核试剂,研究其与手性磷酰亚胺的不对称Mannich反应。反应以叔丁醇钾作为碱,二氯甲烷为溶剂,在-48℃的条件下,以67-93%的优秀产率和全部>99:1的dr值,合成了一系列syn构型的α-甲基α,β-二氨基酸衍生物。此反应符合GAP化学的过程,无需柱层析,只需乙酸乙酯/正己烷混合溶剂洗涤即可获得纯品。然而,此反应受位阻影响,α取代基受限于甲基。于是,在第三章,我们选取另一种氨基酸的等当体—恶唑酮为亲核试剂,参与和手性磷酰亚胺的不对称Mannich反应。恶唑酮由于其易烯醇异构化,且反应位点多,可以在温和的条件下进行动态动力学拆分、亲核反应、环加成反应等多种反应,尤其在合成α-季碳中心氨基酸的领域具有重要运用。通过研究我们发现,恶唑酮与手性磷酰亚胺的不对称Mannich反应无需添加任何碱或者催化剂,只需在二氯甲烷溶剂中混合,室温搅拌,就能获得加成产物,且纯化过程满足GAP化学的要求。我们以44-89%的分离产率以及优秀的dr值,获得一系列α-季碳中心-α,β-二氨基酸衍生物,与之前反应相比,条件更温和,底物范围更广阔。我们还将辅基脱除,对得到的α,β-二氨基酯作进一步衍生和应用。在GAP化学之外,我们还着眼于探索新反应。氮杂环化合物在自然界及生命体中广泛存在,而氮杂张力环的扩环反应是一种重要的合成途径。然而通过文献的调研,小环扩环反应的研究主要集中在氮杂环丙烷的领域,而3-亚甲基氮杂环丁烷参与的环加成反应却未见报道。我们选取了重氮化合物和3-亚甲基氮杂环丁烷为原料,成功实现了新型[4+1]环加成反应,以最高95%的产率,合成了一系列含季碳中心的4-亚甲基脯氨酸酯衍生物。此反应机理与以往氮叶立德1,2-迁移的过程不同,而是经历了开环、关环的串联过程,而3位的双键在烯丙基正离子的形成中扮演着关键角色。此反应得到的季碳中心的手性控制仍需我们进一步研究。
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