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动脉血栓阻塞动脉血流而导致组织缺血坏死,严重威胁人类健康。目前抗血栓药物种类繁多,但主要以血液中血小板和凝血因子为靶点,因而可能破坏正常凝血系统平衡而导致出血风险。针对该问题,前期已经以血管壁暴露的胶原蛋白为靶点,设计获得七肽抑制剂LWWNSYY,能够有效覆盖胶原蛋白从而抑制血栓。但其因富含疏水基团而水溶性差,血液循环稳定性不好,严重限制其应用。因此,本文通过肽抑制剂序列改造和空间结构改造以改善其生物利用度。首先,通过序列改造,利用荷电氨基酸残基替换LWWNSYY中的疏水性氨基酸残基W以优化其组成。根据胶原蛋白作用位点GFOGER的分布形式,选定ER替换原序列中的WW,通过分子对接筛选得到优化序列LERNSTY。再考虑多肽的稳定性以及抗污性改善,将其R替换成K,获得序列LEKNSTY。实验表明LERNSTY和LEKNSTY的溶解度大,分散性好,且在血清中的稳定性优于LWWNSYY。LERNSTY和LEKNSTY都能够有效结合胶原蛋白,Kd分别为1.647±0.303μM、0.613±0.182μM,有效半抑制浓度(IC50)分别为2.73±0.48μg/m L、2.44±0.32μg/m L。因此,通过荷电氨基酸的引入优化获得有效的血栓抑制剂LERNSTY和LEKNSTY。其次,通过D-型氨基酸嵌入和首尾酰胺环化的方法,改造肽抑制剂的空间结构。通过LWWNSYY中嵌入D-型氨基酸构建Lw WnSyY（小写字母表示D型氨基酸,大写字母表示L型氨基酸）,LEKNSTY中嵌入D-型氨基酸构建LeKnStY,并进一步首尾酰胺环化构建cyc-LwWnSyY、cyc-LeKnStY。研究发现D-型氨基酸嵌入和首尾酰胺环化均能延长其半衰期,提高在血清中的稳定性。因此,本文通过对肽抑制剂的理性设计,优化以胶原蛋白为靶点的血栓抑制剂的溶解性和血清中稳定性,获得新型高效的血栓抑制剂LEKNSTY及其环化肽,推动抗血栓多肽药物的设计开发。