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甾体皮质激素是非常重要、应用广泛的一类药物分子,其合成一直饱受关注并不断发展。传统上,皂素一直是甾体激素的主要原料来源,而近年来,由于皂素来源限制、环境污染、成本升高等因素逐渐面临淘汰,新原料来源及合成工艺的探索刻不容缓。植物甾醇在自然界中广泛存在,且是农业或工业加工副产物,来源充足,具有绿色环保、价格便宜等优点。通过微生物发酵过程,对植物甾醇侧链进行降解可获得雄甾-4-烯-3,17-二酮(4-AD)及雄甾-9α-羟-4-烯-3,17-二酮(9αOH-AD)等重要甾族中间体,此类中间体均可作为合成甾体激素分子的原料,经过分析论证,9αOH-AD则更有潜力合成皮质激素类的药物分子及中间体。本文综述了主要甾体皮质激素传统的合成路线及方法,在此基础上开发了以9αOH-AD为原料合成主要的几种皮质激素的路线,并对其中的关键步骤进行深入研究与探讨,本文的主要内容如下:1.从9αOH-AD出发,以全新的方式在甾体底物上引入16位甲基,对16α-甲基的立体选择性引入进行研究,经过对碱,配体及甲基化试剂进行筛选优化,高选择性合成了16α-甲基取代的甾体分子,并对其机理过程进行了研究讨论。经过17位消除反应,环氧开环反应,氢化反应等步骤,成功将已获得的16α-甲基转化为16β-甲基,以此为基础,开发出了合成倍他米松的全新路线。2.从9αOH-AD出发,以新颖的方式构建了17位侧链,高效的合成重要的甾体中间体醋酸四烯物(3TR),研究了试剂氯乙烯基乙醚顺(cis)反(trans)结构对侧链构建反应的影响,同时使用固定床连续流动反应装置成功开发出高效的方法来合成所需的反式氯乙烯基乙醚(trans)。然后采用甲基格氏试剂引入16α-甲基,经过一锅氧化法引入17α-羟基,经过8步反应成功合成地塞米松。3.从9αOH-AD出发合成了21-乙酯甾体中间体(D-6),然后以D-6为原料,开发出合成氟轻松及其醋酸酯的路线,对其中的关键步骤—两步选择性氟化反应进行研究。发现6α-氟化反应的选择性由底物的立体结构诱导,特别是9(11)位基团的位阻作用对其立体选择性产生巨大影响,通过对底物的筛选,找出最佳出发的中间体及路线,同时对氟化试剂及6位活化基团进行优化,高选择性(98.9%)地获得了6α-氟。而9α-氟的引入则采用氟化氢溶液代替气体氟化氢来进行氟化,考察了溶剂对氟化过程的影响,取得了更高的收率(89%),从中间体出发经过9步反应成功合成了氟轻松。4.从9αOH-AD出发,优化了21-乙酯甾体中间体(D-6)的合成路线。以D-6为原料,对9(11)双键进行溴羟反应及脱卤反应的过程进行了研究及优化,解决了转化不完全及杂质残留的问题,高效地合成了氢化可的松及醋酸可的松。同时对合成醋酸可的松的路线进行优化,先对溴羟化中间体进行氧化,提高了脱卤反应的活性,简化了醋酸可的松工艺的难度,降低污染,提高了收率。