PAX5通过结合RIP2调控多发性骨髓瘤细胞NF-kB信号通路

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多发性骨髓瘤是一种恶性血液肿瘤,主要是B淋巴细胞恶性转变为分泌单一类型免疫球蛋白的恶性浆细胞并伴随骨质破坏,肾衰竭,贫血等一系列症状。导致多发性骨髓瘤发病的原因有很多,外界致癌因素例如电离辐射,化学致癌物和病毒感染等通过诱导细胞染色体易位,表观遗传学变化和基因突变使B细胞基因组变的不稳定,最终导致某些原癌基因的异常表达进而发生恶性转化。研究者在对多发性骨髓瘤大量临床病例的基因表达谱进行大规模统计学分析后发现,一部分病人体内的恶性浆细胞出现PAX5的大量表达。PAX5是一种B细胞特异性表达的核转录因子,它主要通过促进B淋巴细胞特异性基因(例如CD19,BLNK等)的转录,抑制非B系基因以及浆细胞分化必需基因(例如Notch1,XBP-1等)的表达来维持B细胞的特异性。PAX5在B淋巴细胞分化过程中的表达具有阶段性,主要在原B细胞阶段开启转录,在成熟B细胞向浆细胞的终末分化过程中它的表达被迅速的关闭了,PAX5表达沉默是B细胞进行终末分化的必要条件之一。PAX5的高表达在多发性骨髓瘤的发病以及治疗中所扮演的角色一直以来缺乏关注,以此作为出发点来展开研究。  利用基因沉默技术在高表达PAX5的多发性骨髓瘤细胞系IM9中稳定敲低PAX5的表达水平,构建了IM9/Contro1和IM9/PAX5-KD细胞系,在体外对这两个细胞系的化疗药物敏感性进行了研究。发现IM9/PAX5-KD细胞对于Bortezomib,Vinblastine和Doxorubicin诱导凋亡的敏感性明显增强了,裸鼠荷瘤模型的结果也显示出PAX5能够增强IM9细胞的体内成瘤,减弱肿瘤对Bortezomib的敏感性。进一步对PAX5诱导IM9细胞抗药性的机制进行研究,发现PAX5高表达能够增强TNF-o和LPS诱导的NF-κB激活,并且这种调节作用是通过PAX5与蛋白激酶RIP2相互作用介导的。体外Pull down实验和细胞内CoIP检测的结果都显示出这两个蛋白的相互作用结构域分别是PAX5中间结构域和RIP2激酶结构域,并且PAX5的结合能够促进RIP2激酶结构域Ser176位点的磷酸化激活。RIP2是一个介导NOD蛋白向NF-κB传递激活信号的关键激酶,在实验中还观察到RIP2通过其Ser176位点的磷酸化促进了RIP2 K209位点的泛素链形成,进而影响了TNF-α诱导的NF-κB活化。因此,PAX5通过结合RIP2并促进其Ser176位点的磷酸化激活参与到TNF-α等刺激物诱导的NF-κB活化信号传递。在药物诱导NF-κB激活的检测中,发现Bortezomib,Vimblastine和Doxorubicin能够通过磷酸化RIP2 Ser176位点来增强NF-κB活性,但是在PAX5表达沉默后这三种药物对NF-κB通路的激活能力被大大削弱了,提示我们这一过程需要PAX5的参与。将NF-κB通路特异性抑制后,Bortezomib和Vinblastine诱导的IM9/Control与IM9/PAX5-KD细胞凋亡差异消失,因此PAX5介导的NF-κB通路激活在IM9细胞对于Bortezomib和Vinblastine的抗药性中起着决定性作用。  PAX5虽然已经被证实在一部分多发性骨髓瘤恶性浆细胞中高表达,但是PAX5在该肿瘤的发病和治疗中产生的影响以及隐藏在其中的具体机制目前仍不明确。在本研究中,我们第一次发现PAX5的高表达诱导多发性骨髓瘤细胞对一些临床化疗药物产生抗药性,并且从PAX5调节NF-κB信号通路激活这一方面很好的解释了这种现象,该结果无论对于多发性骨髓瘤的病理研究还是临床诊断和治疗都有着重大的指导意义。同时,还对PAX5调节NF-κB通路的具体方式和途径进行了深入研究,发现了PAX5和RIP2的蛋白相互结合并且阐述了这种结合作用对RIP2和下游NF-κB通路带来的影响,该发现进一步增加人们对PAX5的了解,特别是PAX5在调节B细胞发育以及B淋巴细胞肿瘤发生方面的功能影响。最后,在RIP2 Ser176位点磷酸化对RIP2泛素化的调节方面的研究成果丰富了人们对于RIP2翻译后修饰和这些修饰之间的调节关系的认识,其中RIP2参与TNF-α诱导的NF-κB通路激活这一研究结果更是支持了一些研究者关于RIP1和RIP2具有功能互补性的猜测,扩展了人们观察TNFR-NF-κB通路的视野。
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