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目的:对新、原工艺XJA治疗乳腺增生进行系统药效学对比研究,为临床应用和二次开发提供实验依据。
方法:采用雌、孕激素联合诱致大鼠乳腺增生模型,从乳房肿胀度、乳腺病理组织学、血清激素水平、免疫细胞因子、神经递质、血液循环、抗氧化、脏器系数等方面,考察XJA对乳腺增生的治疗作用及初步机制探索;采用小鼠碳粒廓清、PHA诱导淋巴细胞转化、DNFB诱导迟发性超敏反应、鸡红细胞诱导溶血素生成实验,考察XJA对特异性、非特异性细胞免疫和体液免疫的影响;采用小鼠Adr.致微循环障碍、胶原-Adr.致体内血栓形成、HAC扭体实验,考察XJA的活血化瘀和镇痛作用。
结果:1.新工艺XJA以0.10、0.20、0.40、0.80g/kg和原工艺XJA以0.33、0.66g/kg剂量连续灌胃给药30d,能明显减轻模型大鼠乳房肿胀度,不同程度减轻乳腺增生的病变程度及发生率,不同程度抑制乳腺组织中ER和PR的表达;能明显降低血清E2,不同程度升高T、P水平,对LH、FSH无明显影响;能不同程度降低TXB2和T/6-k-P比值,对6-keto-PGF1α无明显影响;能明显降低血清TNF-α、不同程度降低5-HT和提高IL-2水平,对IL-1、GABA、DA无明显影响;除新工艺0.1g/kg组外,所有给药组均有降低血清MDA含量的趋势,但对SOD活力无明显影响;对胸腺、脾脏、子宫、卵巢、肾上腺系数无明显影响。
2.新工艺XJA以0.287、0.574、1.148g/kg和原工艺XJA以0.467、0.934g/kg剂量连续灌胃给药7d,能明显提高醋酸泼尼松致免疫抑制小鼠网状内皮系统的吞噬指数K及噬系数α,对正常小鼠无明显影响;能明显增强免疫抑制小鼠的迟发性超敏反应,对正常小鼠有抑制趋势;能明显提高PHA诱导免疫抑制小鼠的淋巴细胞转化,对正常小鼠有不同程度的抑制;能不同程度增强免疫抑制小鼠的血清溶血素生成,对正常小鼠无明显影响。能明显增加免疫抑制小鼠的胸腺系数,对正常小鼠胸腺有不同程度的抑制,对脾脏系数无明显影响。
3.新工艺XJA以0.287、0.574、1.148g/kg和原工艺XJA以0.467、0.934g/kg剂量连续灌胃给药3d,均可明显对抗肾上腺素所致微循环障碍模型小鼠的微动脉和微静脉收缩及毛细血管网开放数的减少,并能明显对抗血流速度的减慢。各组连续灌胃给药5天,能不同程度降低由胶原-肾上腺素诱导体内血栓形成小鼠的偏瘫发生率和死亡率,以原工艺低剂量、新工艺高低剂量组为显著,其余各组仅有作用趋势。
4.新工艺XJA以0.287、0.574、1.148g/kg和原工艺XJA以0.467、0.934g/kg剂量连续灌胃给药3d,能不同程度抑制醋酸致小鼠扭体性疼痛,以原工艺两剂量和新工艺高中剂量组为显著。
结论:新原工艺XJA,均对雌、孕激素联合诱导大鼠乳腺增生模型有不同程度的治疗作用,不仅能调节血清激素水平,还能降低乳腺组织对激素的敏感性,有效抑制乳腺增生病的发生和发展;能激活免疫抑制状态小鼠的非特异性及特异性细胞免疫和体液免疫,调整机体内环境的平衡;通过改善微循环和对抗血栓形成,降低乳腺局部组织的缺氧状态,并对疼痛有缓解。
尽管不同组别在各项指标的作用强度上有所差别,但无明显量效关系,且新工艺低剂量的作用与原工艺两剂量相当,尤其在某些重要指标上更优于原工艺;提示新工艺使有效成分富集量增加,生物活性提高,具有降低XJA处方日服生药剂量的潜值,其结果为临床应用和二次开发提供了实验依据。