【摘 要】
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谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中影响认知、记忆、学习和发育的主要兴奋性氨基酸神经递质。谷氨酸被释放到突触间隙,与谷氨酸受体结合发挥效应。而突触间隙多余的谷氨酸则需要兴奋性氨基酸转运体（excitatory amino acid transporters,EAATs）所终止。由于细胞外没有谷氨酸代谢酶,因此谷氨酸转运体摄取是快速清除胞外谷氨酸的唯一方法。谷氨酸转运体功能受损或表达下降,导致细胞外谷氨酸
【基金项目】
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国家自然科学基金（31570716）；
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谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中影响认知、记忆、学习和发育的主要兴奋性氨基酸神经递质。谷氨酸被释放到突触间隙,与谷氨酸受体结合发挥效应。而突触间隙多余的谷氨酸则需要兴奋性氨基酸转运体（excitatory amino acid transporters,EAATs）所终止。由于细胞外没有谷氨酸代谢酶,因此谷氨酸转运体摄取是快速清除胞外谷氨酸的唯一方法。谷氨酸转运体功能受损或表达下降,导致细胞外谷氨酸浓度升高,最终引发兴奋性神经毒性效应。很多神经系统疾病的发病被证实和谷氨酸的兴奋性毒性作用密切相关。相关研究表明,谷氨酸转运体的功能失常一定程度上会加速神经退行性疾病的进展。因此,阐明EAATs的结构与功能关系的机制研究具有重要的医学意义。兴奋性氨基酸转运体 2（excitatory amino acid transporter 2,EAAT2,基因名solute carrier family 1 member 2,SLC1A2）是一种重要的膜转运蛋白,介导脑内约90%的L-谷氨酸转运。EAAT2主要由八个跨膜结构域（transmembrane domains,TMs）和两个方向相反的螺旋发卡结构（helical hairpin,HP）组成。许多研究证明跨膜结构域对谷氨酸转运体的正常功能至关重要。我们曾证明,TM2在向内开放时相中会靠近HP2,而远离HP1。为了研究TM2在EAAT2转运底物过程中的作用,本研究利用丙氨酸扫描突变的方法鉴定了 TM2上14个显著影响蛋白摄取活性的氨基酸残基。通过进一步分析,我们发现这些残基的丙氨酸替代会引起蛋白转移到细胞膜的效率下降和/或膜蛋白功能改变,进而导致蛋白的转运活性降低。此外,Leu85、Arg87、Leu92、Pro95和Leu101的丙氨酸替换可显著改变EAAT2的Km值,而14个丙氨酸突变体的Vmax值均有显著变化。这些结果表明,TM2通过关键氨基酸残基的作用不仅影响EAAT2的膜蛋白表达水平,还影响其与底物的相互作用。因此,TM2对维持转运体的正常功能具有重要意义。
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