干扰素(IFN)反应是脊椎动物抵御病毒入侵的第一道防线。哺乳类IFN根据结合的受体不同分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型IFN。Ⅰ型干扰素在抗病毒、抑制肿瘤和免疫调节中发挥重要作用。在机体受到病毒感染时，宿主细胞的模式识别受体（PRRs）(包括TLRs和RLRs)识别相应的病原体相关分子模式、激活不同的信号通路来诱导Ⅰ型干扰素的表达。诱导产生的Ⅰ型干扰素又以旁分泌和自分泌的方式与细胞膜上的干扰素受体结合激活JAK-STAT信号通路，导致转录因子复合物ISGF3（干扰素刺激基因因子3）的形成。ISGF3从细胞质进入到细胞核，特异选择与干扰素刺激反应元件(ISRE)结合、启动ISG基因的转录。虽然Ⅰ型IFN在抑制病毒感染中发挥重要作用，但是机体产生过量的IFN容易发生多种自身免疫性疾病。因此机体细胞在长期进化过程中形成了许多精巧的调控机制，如通过中断IFN信号，保证机体不过度发生IFN反应。哺乳类USP18(又称为UBP43)属于泛素特异蛋白酶(UBP)家族成员，是近年来鉴定的一个重要负调控因子，在干扰素激活的Jak-Stat信号通路中发挥负调控作用。　　紫外线灭活的草鱼出血病病毒能有效诱导鲫囊胚培养细胞分泌干扰素，由此诱导一系列的干扰素诱导基因的表达从而发挥抗病毒作用。在病毒感染的细胞中，我们成功鉴定出鲫USP18同源基因。通过搜索公共数据库中的基因组信息，我们又鉴定了包括斑马鱼在内的5个种类中的6个USP18基因，其中虹鳟基因组中有两个USP18基因拷贝。所有鱼类USP18基因都有10个外显子和9个内含子，而在其他脊椎动物如两栖类、鸟类和哺乳类，USP18基因有11个外显子和10个内含子。表达调控分析发现，无论是胞内polyI∶C还是胞外polyI∶C，以及重组IFN处理鱼类培养细胞，都能有效诱导鱼类USP18基因的转录表达。在SVCV感染的斑马鱼多种组织中同样检测到USP18基因的转录上调。　　进一步构建斑马鱼USP18启动子驱动的荧光素酶报告基因表达载体，利用荧光素酶活性检测系统开展了鱼类USP18基因的表达调控研究，证实胞内poly(I∶C)通过RLR-IFN信号途径调控鱼类USP18基因的表达。启动子突变实验表明，斑马鱼USP18基因启动子中的两个ISRE基序，尤其是远端ISRE基序，对IFN和IFN刺激物诱导的USP18基因表达发挥主导作用。因此，鱼类USP18是一个典型的ISG。功能研究显示，过量表达鱼类USP18显著抑制poly(I∶C)和IFN介导的一个包含ISRE基序启动子的激活，同时显著抑制重组IFN对包括Stat1和PKZ在内的ISG的转录。最后，我们发现鱼类USP18蛋白定位于细胞质，而且能与ISG15蛋白结合，这些特征与哺乳类USP18一致。　　本研究结果表明，鱼类存在保守的由USP18介导的IFN信号通路调控机制。鱼类USP18通过负调控鱼类干扰素的信号通路，选择性抑制某些抗病毒基因的表达，以保证鱼类机体干扰素抗病毒免疫反应的适度发生。