【摘 要】
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细胞因子级联反应广泛存在于众多的自身免疫性疾病中,会导致异常的炎症持续和疾病进展。炎性关节炎中软骨细胞和自身反应性T细胞相互作用产生的细胞因子级联反应,及其放大自身免疫反应的机制尚有待更深入的研究。由于T细胞识别抗原具有主要组织相容性复合体限制性,常规手段难以获得足够的软骨反应性T细胞以及能与之产生反应的软骨细胞。鉴于在嵌合抗原受体T细胞（Chimeric antigen receptor-T c
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细胞因子级联反应广泛存在于众多的自身免疫性疾病中,会导致异常的炎症持续和疾病进展。炎性关节炎中软骨细胞和自身反应性T细胞相互作用产生的细胞因子级联反应,及其放大自身免疫反应的机制尚有待更深入的研究。由于T细胞识别抗原具有主要组织相容性复合体限制性,常规手段难以获得足够的软骨反应性T细胞以及能与之产生反应的软骨细胞。鉴于在嵌合抗原受体T细胞（Chimeric antigen receptor-T cell,CAR-T）临床治疗中出现过类似炎性关节炎反应的案例报道,本研究通过构建Ⅱ型胶原蛋白（Type Ⅱ collagen,CⅡ）特异性CAR-T作为软骨反应性T细胞,建立体外炎症模型,探索自身反应性T细胞与软骨细胞共同参与的炎症放大反应。本研究利用基因工程方法构建CⅡ-CAR的慢病毒载体,感染CD3+T细胞制备了CⅡ-CAR-T。将CⅡ-CAR-T与软骨细胞、新鲜/冻融软骨组织共培养,检测CAR-T的增殖情况及上清液中的细胞因子水平。进一步使用CAR-T活化时的上清液、细胞因子、细胞因子组合刺激新鲜软骨,检测上清液中炎症因子的变化水平,以探究软骨细胞的应答情况,筛选导致炎症级联反应的关键细胞因子。本研究首次构建了靶向人CⅡ的CAR慢病毒载体,CⅡ-CAR-T能够靶向人CⅡ产生特异性增殖反应并分泌促炎细胞因子。含有CⅡ的新鲜/冻融软骨亦能刺激CⅡ-CAR-T增殖,且CⅡ-CAR-T在刺激下能够分泌白细胞介素2（Interleukin-2,IL-2）、α肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor-α,TNF-α）、γ干扰素（Interferon-γ,IFN-γ）等细胞因子。但白细胞介素6（Interleukin-6,IL-6）仅在与新鲜软骨或软骨细胞共培养时大量产生,提示软骨细胞可能通过分泌IL-6参与炎症放大反应。进一步使用CAR-T上清液刺激软骨细胞或新鲜/冻融软骨,结果显示只有软骨细胞或新鲜软骨在刺激下产生高水平的IL-6。此外,细胞因子中TNF-α能够显著刺激软骨细胞产生IL-6,证明TNF-α是参与炎症放大反应的关键细胞因子之一。因此,利用CAR靶向技术可获得大量软骨反应性T细胞,其活化产物能够刺激软骨细胞产生大量IL-6,产生炎症放大反应。阻断软骨细胞参与的细胞因子级联反应可能是治疗炎性关节炎的重要环节。
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