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目的:妊娠滋养细胞疾病(gestational trophoblastic diseases, GTDs)是一组妊娠相关疾病,来源于胎盘滋养细胞,包括葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌及胎盘部位滋养细胞肿瘤,后三者统称为妊娠滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic tumor, GTT),是发生于生育年龄妇女的恶性程度很高的肿瘤,早期即可通过血液转移,侵蚀性葡萄胎及大约50%的绒毛膜癌均由葡萄胎恶变所致。葡萄胎后发生绒毛膜癌的危险性比正常妊娠或流产后大2000~4000倍。葡萄胎属良性疾病,但有一定的恶变倾向,与正常妊娠滋养细胞相比,葡萄胎组织中的滋养细胞增生异常活跃,临床认为对有恶变倾向的患者给予预防性化疗可以改善预后。但葡萄胎恶变的相关因素及恶变机制尚不十分清楚,因此探讨葡萄胎的恶变机制对预测葡萄胎恶变及指导临床治疗进而改善患者预后有重要意义。胰岛素样生长因子系统(insulin-like growth factor system, IGFs)在调节细胞增殖,分化以及肿瘤发生中发挥着重要作用,该系统影响人和动物的生长发育及疾病的发生过程。包括2种多肽类生长因子(IGF-I和-II)、2类受体(IGF-IR和-IIR)、6种密切相关的结合蛋白(IGFBP)与相应的IGFBP蛋白酶。IGF-I和-II通过IGF-IR调节细胞有丝分裂。体内外研究表明,IGF-II在侵袭性滋养细胞中大量表达,并刺激滋养细胞增殖,促进其迁移及血管重铸。IGF-II与IGFBP-2的结合增强了滋养细胞的侵袭性及迁移能力,IGFBP与结合蛋白酶共同调节血清及组织中IGF-I和-II的含量。本课题拟通过研究正常绒毛组织和葡萄胎组织中IGF-II、IGFBP-2和IGFBP-3的表达,探讨IGF及其主要结合蛋白在滋养细胞疾病发病机理中的作用,从而为预测良性滋养细胞疾病恶变以及早期诊断提供依据。方法:收集河北医科大学第三医院2004年1月-2008年1月妇产科病人首次清宫术后葡萄胎组织标本50例,平均年龄为29.5±5.5岁。随访两年,未发生恶变的称为葡萄胎未恶变组共36例,14例发生恶变的称为葡萄胎恶变组。对照组绒毛组织取自2007年在河北医科大学第三医院计划生育门诊行人工流产手术的正常早孕患者,平均年龄为26.5±5.5岁,采用免疫组织化学(immunohistochemistry)PV法检测所有标本中IGF-II、IGFBP-2和IGFBP-3的表达情况,并探讨葡萄胎组织中IGF-II、IGFBP-2、IGFBP-3表达的相关性。所有统计学处理均应用SPSS13.0统计软件进行分析。结果:1临床一般资料比较:各组间年龄、孕周的差异均无统计学意义(P>0.05)。2 IGF-II在各组中的表达:IGF-II主要分布于绒毛小叶的合体滋养细胞及细胞滋养细胞,为细胞浆着色,阳性染色均呈棕色、褐色。正常绒毛与葡萄胎未恶变组中表达均较弱,葡萄胎恶变组中IGF-II可见强阳性表达。IGF-II在正常对照组、葡萄胎未恶变组及葡萄胎恶变组中的阳性表达率分别为43.75%(14/32)、69.44%(25/36)和100%(14/14)。三组之间存在显著性差异(χ2=14.131, P<0.05)。正常早孕绒毛组与葡萄胎未恶变组及葡萄胎恶变组的IGF-II表达水平两两比较有显著性差异(P<0.05)。3 IGFBP-2在各组中的表达:IGFBP-2在标本中阳性着色为细胞膜和细胞浆颗粒状,主要分布于增生活跃的滋养细胞胞浆,成纤维组织中偶有表达。正常绒毛与葡萄胎未恶变组织中表达均较弱,葡萄胎恶变组中IGFBP-2细胞浆呈棕黄色沉淀,着色较深。IGFBP-2蛋白的阳性表达率在正常对照组、葡萄胎未恶变组及葡萄胎恶变组中的阳性表达率分别为34.375%(11/32)、61.11%(22/36)和92.86%(13/14)。三组之间存在显著性差异(χ2=13.349 P<0.01)。葡萄胎未恶变组与正常早孕绒毛组IGFBP-2表达差异,有统计学意义(P<0.05),葡萄胎恶变组与葡萄胎未恶变组IGFBP-2表达水平差异,有统计学意义(P<0.05)。4 IGFBP-3在各组中的表达:IGFBP-3在标本中阳性染色主要为细胞浆着色,阳性染色均呈棕色、黄色。主要分布于合体滋养细胞及细胞滋养细胞,成纤维组织中可见表达。正常绒毛与葡萄胎未恶变组织中表达较强,着色较深,葡萄胎恶变组中IGFBP-3着色较浅。IGFBP-3在正常对照组、葡萄胎未恶变组及葡萄胎恶变组中的阳性表达率分别为75%(24/32)、66.67%(24/36)和28.57%(4/14),三组之间存在显著性差异(χ2=9.341P<0.01)。葡萄胎恶变组与正常早孕绒毛组IGFBP-3表达水平差异显著(P<0.05);葡萄胎未恶变组与正常早孕绒毛组IGFBP-3表达无显著性差异(P>0.05),葡萄胎恶变组与葡萄胎未恶变组IGFBP-3表达水平见显著性差异(P<0.05)。5 IGF-II与IGFBP-2在葡萄胎组织中表达的相关性:在葡萄胎组织中(包括葡萄胎组与侵蚀性葡萄胎组),39例IGF-II阳性者有33例IGFBP-2表达阳性(84.62%),11例IGF-II阴性者有2例IGFBP-2表达阳性(18.18%),IGF-II阳性组IGFBP-2表达阳性率与IGF-II阴性组IGFBP-2表达阳性率差异有统计学意义(P<0.05)。Spearman等级相关分析表明二者无相关性(r=0.601 ,P>0.05)。6 IGF-II与IGFBP-3在葡萄胎组织中的表达相关性:在葡萄胎组织中(包括葡萄胎未恶变组与葡萄胎恶变组),39例IGF-II阳性者有18例IGFBP-3表达阳性(46.15%),11例IGF-II阴性者有10例IGFBP-3表达阳性(90.91%),IGF-II阳性组IGFBP-3表达阳性率与IGF-II阴性组IGFBP-3表达阳性率差异显著,有统计学意义(P<0.05)。Spearman等级相关分析表明二者呈负相关(r=-0.373, P<0.05)。结论:IGF-II、IGFBP-2、IGFBP-3作为重要的生长因子在葡萄胎的发生及恶变过程中发挥了重要作用,葡萄胎组织中IGF-II、IGFBP-2的表达明显高于正常早孕绒毛组织,且随着恶性程度的升高表达率也升高,而在葡萄胎未恶变组和恶变组中IGF-II、IGFBP-2表达没有相关性,提示IGF-II可能以不依赖IGFBP-2的方式促进滋养细胞的侵袭、迁移,IGFBP-3在葡萄胎组较正常对照组表达率低,且随着恶性程度的增高表达率下降,并且在葡萄胎组织中(包括葡萄胎未恶变组与葡萄胎恶变组)IGF-II、IGFBP-3的表达呈负相关,IGFBP-3可以抑制IGF-II的促细胞增殖作用。