microRNA调节TGF-β信号转导通路的数学模型及对前列腺癌的影响

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TGF-β是一种多功能的细胞因子,在肿瘤的早期可抑制细胞增殖、启动细胞分化、诱导凋亡,但在肿瘤的进展期促进肿瘤的侵袭和转移。Micro RNA(mi RNA)的异常表达与肿瘤的发生发展密切相关,它还可以通过抑制TGF-β信号导致前列腺癌的发生。在前列腺癌中,通过文献收集可知约100个mi RNA具有异常表达现象。通过通路富集分析,我们得到6个调节TGF-β信号转导通路的mi RNA,它们是mi R-21、mi R-106b、mi R-20a、mi R-155、mi R-26a和mi R-92a。与原发性前列腺癌相比,转移性前列腺癌中mi R-21、mi R-106b和mi R-20a的表达量随着前列腺癌的进展不同程度地增加。通过分析和文献查阅可知,mi RNA在TGF-β信号转导通路中的靶点主要是细胞膜的受体和细胞质内的Smad蛋白。据此,我们从系统生物学角度出发,在整体水平上探究TGF-β信号转导通路的性质。我们构建了mi RNA调节TGF-β信号转导通路的数学模型,重点考虑了mi RNA对通路的影响。结果显示,与正常情况相比,前列腺癌对应细胞核内p S2S4复合物动力学曲线在强度和持续时间上在很大程度上有所减弱。模型敏感性分析表明与配体受体复合物、细胞核内复合物以及转移相关的过程对调节TGF-β相关反应具有重要作用并且两个与mi RNA相关的动力学参数具有高敏感性。另外,对模型的随机分析可知,细胞核内p S2S4复合物对mi R-21和mi R-106b的扰动具有一定的稳定性,而对mi R-155和mi R-20a的扰动稳定性很强。本课题从动力学角度揭示了mi RNA调节TGF-β信号转导通路对于前列腺癌发生发展的影响,对于前列腺癌的深层次研究具有重要理论意义。
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