高尿酸血症系嘌呤代谢紊乱使尿酸生成增多和（或）尿酸排泄减少所致的代谢性疾病。随着生活水平的提高及饮食结构的改变，高尿酸血症患病率呈现上升趋势。高尿酸血症常伴随肾功能障碍，而目前使用降尿酸药物存在一定的毒副作用。因此，急需寻找安全有效的降尿酸药物。　　药用植物中二苯乙烯类代表化合物白藜芦醇具有抗氧化、降血脂、降尿酸、肾保护、缓解代谢综合征等生物活性，但对其类似物的降尿酸和肾保护作用少见报道。本论文在课题组已建立降尿酸和肾保护药物评价平台上，研究二苯乙烯类化合物的作用。在氧嗪酸钾诱导高尿酸血症合并肾功能异常小鼠模型上，证实白藜芦醇、E-4-羟基二苯乙烯、紫檀芪、虎杖苷和桑皮苷具有降尿酸和肾保护作用。分析各化合物对模型动物肾脏有机阴离子转运子包括尿酸重吸收转运体（尿酸阴离子转运子1，URAT1;葡萄糖转运子9，GLUT9）、尿酸分泌转运体（有机阴离子转运子1，OAT1;三磷酸腺苷结合转运蛋白G2，ABCG2）、有机阳离子转运体(有机阳离子转运子1和2，OCT1/2;有机阳离子/肉碱转运子1和2，OCTN1/2)及尿调素(UMOD)表达与水平的调控作用，初步阐述其降尿酸和肾保护分子机制。根据二苯乙烯类似物分子中羟基的数目、位置、甲基化和糖基化以及双键顺式与反式构型等结构特点，初步确定其降尿酸和肾保护作用的构效关系:(1)反式构型是降尿酸和肾保护作用的关键因素;(2)对位羟基在降尿酸效应上起重要作用，而且羟基数目增加有利于降尿酸作用的增强;(3)对位和间位羟基的糖基化增强了化合物的降尿酸作用;(4)部分羟基的甲基化能够提高降尿酸作用，但全部羟基的甲基化会导致其作用的丧失。进一步分析与比较实验结果，发现白藜芦醇、紫檀芪、虎杖苷和桑皮苷均具有良好的降尿酸效果，其中虎杖苷和桑皮苷呈现出较好的肾保护作用，具有进一步研究的价值。　　在上述基础上，利用果糖所诱导的高尿酸血症合并肾功能障碍大鼠模型，深入研究虎杖苷和桑皮苷降尿酸和肾保护作用的分子机制。果糖过量摄取可引起血清尿酸显著升高，并伴随尿液尿酸的降低、血清肌酐和尿素氮的升高、尿液肌酐和尿素氮的降低、血脂异常及血清瘦素胰岛素的升高等。这些结果证实了果糖动物模型具有高尿酸血症并伴随肾功能障碍等病理特征，而尿酸排泄减少是果糖诱导大鼠产生高尿酸血症的主要因素。检测肾脏尿酸转运蛋白肾脏特异性转运子(rRST)、rGLUT9、rOAT1、rOAT3、生电型尿酸转运子(rUAT)、多药耐药相关蛋白4(rMRP4)和rABCG2的表达水平，发现果糖过量摄取可显著引发肾脏rRST和rGLUT9蛋白水平的上调，以及rOAT1、rOAT3、rUAT、rMRP4和rABCG2蛋白水平的降低，表明模型大鼠肾脏尿酸排泄减少与肾脏尿酸重吸收增强和分泌减少具有一定的相关性。虎杖苷、桑皮苷可显著降低模型大鼠肾脏尿酸重吸收转运蛋白rRST和rGLUT9的表达水平、升高尿酸分泌转运蛋白rOAT1、rOAT3、rUAT、rMRP4和rABCG2的表达水平，以促进肾脏尿酸排泄。另外，果糖过量摄取可引起大鼠肾脏氧化应激，继之与高血清尿酸水平一起导致肾脏硫氧还蛋白相互作用蛋白(rTXNIP)、硫氧还蛋白依赖的过氧化物酶-Ⅰ和Ⅱ(rPRX-Ⅰ/Ⅱ)蛋白表达水平的升高，造成肾脏抗氧化系统受损，进而激活肾脏NOD样受体蛋白3(rNLRP3)炎症小体[包括rNLRP3、凋亡相关斑点样蛋白(rASC)和胱天蛋白酶1（rCaspase-1）]。rNLRP3炎症小体的激活促进前炎性因子白介素-1β（pro-rIL-1β）和白介素-18（pro-rIL-18）的裂解与成熟，过量分泌炎症细胞因子rIL-1β和rIL-18而引发肾脏炎症反应。下调的过氧化物酶体增殖物激活型受体α(rPPAR-α)使其调控目标基因肉毒碱棕榈酰转移酶1(rCPT1)与rOCTN2等表达降低，使脂肪酸β-氧化降低。同时，rPPAR-α低表达也可增加炎性细胞因子的分泌。肾脏Caspase-1过表达可上调固醇调节元件结合蛋白1(rSREBP1)，继之激活脂肪酸合成酶(rFAS)增加脂肪酸的合成。激活Janus蛋白酪氨酸激酶2-信号转导子与转录激活子3通路（rJAK2-rSTAT3）及细胞因子信号转导抑制因子3(rSOCS3)可介导炎性细胞因子加重肾脏炎症反应，并造成瘦素信号通路受损。而rSOCS3及rIL-1β、肿瘤坏死因子-α(rTNF-α)的过表达抑制胰岛素信号通路。上述这些过程进一步增加肾脏炎症与脂质堆积而造成其功能障碍。虎杖苷、桑皮苷可降低果糖模型动物血清尿酸水平及肾脏rTXNIP、rPRX-Ⅰ和rPRX-Ⅱ蛋白表达，抑制肾脏rNLRP3炎症小体的激活，从而减少炎性细胞因子的过多释放而改善肾脏炎症损伤。虎杖苷、桑皮苷可调节模型大鼠肾脏rJAK2-rSTAT3通路关键蛋白分子和rSOCS3等表达，以改善瘦素、胰岛素信号通路。另外，它们可上调模型大鼠肾脏rPPAR-α表达以调控rCPT1和rOCTN2蛋白而促进脂肪酸β-氧化;并减少rSREBP1和rFAS蛋白表达水平，抑制脂肪酸合成，从而改善肾脏脂质堆积。虎杖苷、桑皮苷在果糖高尿酸血症模型上所具有的降尿酸和抗氧化作用有利于其改善肾脏炎症和脂质堆积，进而保护肾功能。　　小结:(1)在高尿酸血症小鼠上确证二苯乙烯类化合物白藜芦醇、E-4-羟基二苯乙烯、紫檀芪、虎杖苷和桑皮苷具有降尿酸和肾保护作用;初步揭示了二苯乙烯类化合物的构效关系，确定虎杖苷和桑皮苷具有较好的作用效果;(2)在果糖诱导的高尿酸血症合并肾功能障碍大鼠模型上进一步证实虎杖苷和桑皮苷具有良好的降尿酸和肾保护作用;(3)初步揭示了二苯乙烯类化合物降尿酸分子机制。调控高尿酸血症动物肾脏尿酸转运相关蛋白水平促进尿酸排泄是其发挥降尿酸作用的主要途径;(4)说明了虎杖苷、桑皮苷通过调节肾脏抗氧化系统、炎症小体、脂质代谢与合成相关基因、瘦素和胰岛素信号通路等途径保护果糖高尿酸血症大鼠肾功能的分子机制。　　本文研究为寻找调控高尿酸血症状态下肾脏尿酸转运、炎症小体与脂质代谢等途径的肾保护药物提供佐证。所形成的研究思路和建立的研究方法为探索高尿酸血症与肾功能障碍病机和揭示相关药物作用机制等具有一定的指导意义。