Anti-CD20-IFNα介导B细胞淋巴瘤消退的免疫机理研究

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在世界范围内,淋巴瘤是一种最常见的肿瘤。其中非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphomas,NHLs)占所有淋巴瘤的80-90%,且85%的NHLs起源于B细胞,为B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHLs)。对于B细胞淋巴瘤,anti-hCD20抗体(利妥昔单抗)是临床上广泛使用的一种治疗抗体。目前的研究表明,它主要从以下几个方面发挥功能,如:直接诱导肿瘤细胞凋亡、抗体介导的细胞依赖的细胞毒作用(ADCC)、抗体介导的细胞依赖的吞噬效应(ADCP)、补体介导的细胞毒作用(CDC)、补体增强的ADCC作用(CR3-ADCC)、疫苗效应和T细胞介导的免疫反应。但是,部分淋巴瘤患者对anti-hCD20的治疗是没有应答的;同时,大部分有应答的患者最后也会出现肿瘤复发的情况。I型干扰素(IFNα/β)作为细胞因子具有广泛的抗肿瘤活性,包括抑制肿瘤细胞增殖、促进其凋亡和刺激机体免疫系统的功能,在B细胞淋巴瘤和其它肿瘤的治疗过程中具有重要的应用价值。但是,I型干扰素系统性的毒副作用限制了它在临床上的应用。最近的研究结果表明,将I型干扰素耦联到anti-hCD20抗体上(anti-hCD20-IFN),在异种移植的免疫缺陷小鼠模型中,能够通过直接诱导I型干扰素受体阳性(IFNAR+)的肿瘤细胞死亡而显著增强抗肿瘤效应。而在本文的研究中,我们发现对于免疫系统健全的小鼠,使用anti-CD20-IFNα抗体靶向治疗B细胞淋巴瘤,能够有效克服anti-CD20抗体治疗的耐药性,同时限制干扰素相关的毒副作用。anti-CD20-IFNα介导的肿瘤消退主要依赖于肿瘤内已经存在的浸润的CD8+T淋巴细胞。尽管淋巴瘤细胞对干扰素诱导的直接细胞杀伤不敏感,但是干扰素能够“教导”肿瘤细胞成为主要的抗原递呈细胞(antigen presenting cells,APCs),进而通过再活化肿瘤内浸润的CD8+T细胞来实现控制肿瘤的目的。此外,anti-CD20-IFNα联合anti-PD-L1治疗还能够克服肿瘤进程晚期B细胞淋巴瘤免疫检验点阻断治疗的耐药性。  综上所述,本文的研究揭示了anti-CD20-IFNα介导B细胞淋巴瘤消退的免疫机理,一方面,为临床上常规治疗无应答的患者提供了潜在的治疗方案;另一方面,为未来联合免疫检验点阻断方法治疗B细胞淋巴瘤提供了理论基础和实验基础。
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