包括抑郁症、焦虑症及精神分裂症在内的多种神经精神疾病已成为全球范围内致残的首要病因,社会危害巨大。抑郁症是一种容易复发且危及生命的慢性疾病,影响全球近20%的人口,是世界十大疾患之一。尽管如此,与其它常见慢性疾病相比,对于抑郁症发病机理和预防治疗的认识还相对落后。抑郁症是一种异质性疾病,病因多样,患者对临床现有治疗药物的反应也各不相同。有关抑郁症的发病机制尚不完全清楚,目前占主导地位的理论是单胺假说,即中枢单胺能神经功能障碍导致了抑郁症的发生。临床目前所用抗抑郁药物的作用机制均是增强单胺类神经递质功能,基于单胺假说的抗抑郁药目前仍是治疗抑郁症的一线药物,但其存在总体有效率低、起效延迟等不足,因此开发新型高效抗抑郁药物及发现新的治疗靶点尤为重要。研究表明,某些特定的脑区及神经环路参与了情感调节、奖赏及执行功能;这些广泛联系的“边缘”系统的功能改变导致了抑郁症的发生,抗抑郁作用亦主要是通过调节其功能实现的。咪唑啉受体(I-R)是近年来逐渐被认识的一类主要分布于与情感密切相关的边缘系统的新型受体,与多种精神疾病相关。胍丁胺是一种新的中枢神经递质和/或神经调质,被认为是I-R的内源性配体。通过本实验室前期大量的研究,我们认为I-R及其内源性配体胍丁胺可能构成了一个新的中枢功能调节系统,对镇痛、耐受及依赖等具有调控作用。越来越多的证据表明,I-R与抑郁症发病有一定关系;我们前期研究发现,外源性胍丁胺对大鼠及小鼠具有明确的抗抑郁样作用。因此,本研究旨在进一步研究外源性胍丁胺抗抑郁作用与I-R的关系;胍丁胺-IR作用系统与抑郁症发病的关系;该作用系统发挥抗抑郁作用的可能机制。本研究首先在慢性温和应激模型、小鼠悬尾模型、小鼠及大鼠强迫游泳模型上评价了I-R拮抗剂咪唑克生或依法克生对胍丁胺抗抑郁活性的影响。在大鼠慢性温和应激模型上,采用蔗糖饮水实验及开场实验评价了胍丁胺的抗抑郁作用及咪唑克生对其作用的影响。经过6周的应激,与对照组比较,模型组大鼠表现出抑郁样症状,包括体重增长缓慢,蔗糖水摄入量降低(快感缺失),开场活动(水平活动及垂直活动)能力的下降。连续灌胃给予胍丁胺10 mg·kg-1可以对抗慢性温和应激导致的大鼠蔗糖水摄入量的减少及开场活动的下降,表现出显著的抗抑郁活性。咪唑克生(1 mg·kg-1,ip)伴随给予(提前15 min)能够逆转胍丁胺增加模型大鼠蔗糖水摄入量的作用,但不能逆转胍丁胺增强模型大鼠开场活动能力的作用,部分提示I-R可能参与了胍丁胺的抗抑郁作用。在小鼠强迫游泳及小鼠悬尾模型中,连续给予胍丁胺3天(10 mg·kg-1,ig,qd),能显著缩短小鼠强迫游泳及小鼠悬尾不动时间;伴随胍丁胺连续给予I-R拮抗剂依法克生(0.1 mg·kg-1,ip,qd)及咪唑克生(1 mg·kg-1,ip,qd)3天能逆转胍丁胺缩短小鼠强迫游泳及小鼠悬尾不动时间的作用;连续给予依法克生3天(1 mg·kg-1,ip,qd)能显著延长小鼠强迫游泳及小鼠悬尾不动时间。在大鼠强迫游泳模型中,连续给予胍丁胺3天(10 mg·kg-1,ig,qd),能显著缩短大鼠强迫游泳不动时间。伴随胍丁胺连续给予依法克生(1 mg·kg-1,ip,qd)或咪唑克生(1 mg·kg-1,ip,qd)3天能逆转胍丁胺缩短大鼠强迫游泳不动时间的作用。胍丁胺、咪唑克生、依法克生在上述剂量及方案下对小鼠及大鼠自发活动均无增强或抑制作用。以上结果提示,胍丁胺的抗抑郁活性与激活I-R相关;I-R可能参与了抑郁症的发病。其次,我们分别采用实时定量PCR技术及ELISA方法检测了抑郁模型大鼠海马与前额叶皮层I-R亚型I1-R基因表达及内源性胍丁胺含量的变化。结果显示,与正常大鼠比较,CMS抑郁模型大鼠海马I1-R mRNA水平下调,前额叶皮层内源性胍丁胺含量显著降低,提示胍丁胺-IR作用系统在抑郁症发病过程中存在脑区特异性的变化。前期采用药物诱发抑郁模型研究发现,胍丁胺具有增强脑内5-HT神经功能的作用。另有研究表明I-R介导了胍丁胺对选择性5-HT重摄取抑制剂类抗抑郁药抗抑郁活性的调节作用。基于此,我们进一步研究了胍丁胺抗抑郁作用的可能机制。采用清醒动物脑微透析结合高效液相色谱电化学检测技术,观察了胍丁胺-IR作用系统对大鼠海马、前额叶皮层等脑区5-HT等单胺类神经递质及其代谢产物浓度的影响。结果显示,胍丁胺(10 mg·kg-1,ig)可以增加大鼠海马区5-HT代谢产物5-HIAA的含量,依法克生(1 mg·kg-1,ip)伴随给药能阻断胍丁胺的这一作用;胍丁胺对前额叶皮层单胺类神经递质及其代谢产物无显著影响。结论:胍丁胺在多个抑郁模型上的抗抑郁作用均与激活I-R有关;胍丁胺-IR作用系统在抑郁症发病过程存在脑区特异性变化;胍丁胺抗抑郁作用可能与激活I-R进而增强5-HT能神经功能有关。