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背景：研究显示在体与离体实验中胰高血糖素样多肽1(GLP-1)及其类似物有益于脑功能并具有一定的神经保护作用。但由于人体内源性的GLP-1很容易被二肽基肽酶(DPP-IV)迅速降解而从体内排出,无法起到有效地治疗作用,因此限制了其在临床上的使用。(Val8)GLP-1-Glu-PAL是一种新的GLP-1类似物,可以结合并激活GLP-1受体,延长DPP-IV对其的降解,具有较好的生物学活性。目的：本文旨在研究GLP-1的新类似物(Val8)GLP-1-Glu-PAL对体外培养的小鼠大脑皮层及海马神经元的神经保护作用。方法：原代皮层及海马神经元培养七天后使神经元汇聚到70%到80%,加入不同浓度的鱼藤酮(0,0.5,1,3,5nM), CCK-8检测其细胞活性,检测鱼藤酮对细胞的损伤。LDH测定不同浓度(Val8)GLP-1-Glu-PAL (10,50,100,200500nM)处理的神经元,检测其是否有细胞毒性。细胞培养第七天在培养基里加入不同浓度的(Val8)GLP-1-Glu-PAL(10,50,100,200and500nM),孵育2h后加入鱼藤酮(0.5nM),用CCK-8和LDH试剂盒检测(Val8)GLP-1-Glu-PAL对神经元的保护作用。通过对Western blot检测caspase-3前体蛋白,激活的caspase-3蛋白和Bcl-2蛋白的表达量测定细胞凋亡,探讨(Val8)GLP-1-Glu-PAL对神经元的抗凋亡机制。结果：不同浓度鱼藤酮处理(0,0.5,1,3,5nM)降低了原代皮层及海马神经元的细胞活性,并且其损伤效果呈剂量依赖性(p<0.05)。通过LDH检测得知不同浓度的(Val8)GLP-1-Glu-PAL (10,50,100,200500nM)对海马和皮层神经元没有形成显著的细胞损伤,提示(Val8)GLP-1-Glu-PAL对神经元没有细胞毒性。与对照组比较,CCK-8检测0.5nM鱼藤酮降低了神经元细胞活性,而治疗组中(Val8)GLP-1-Glu-PAL阻止了这种细胞活性的降低。LDH水平的测试结果与之相同,0.5nM鱼藤酮组神经元细胞毒性升高,而不同浓度治疗组(Val8)GLP-1-Glu-PAL降低了细胞毒性,差异具有统计学意义(p<0.05)。通过Western blot显示在鱼藤酮组caspase-3前体蛋白表达量减少而激活的caspase-3表达量增加,这种现象在(Val8)GLP-1-Glu-PAL治疗组中得到逆转。同时,鱼藤酮下调了Bcl-2的表达,(Val8)GLP-1-Glu-PAL缓解了Bcl-2表达的降低。结论：本研究证明了(Val8)GLP-1-Glu-PAL能够显著促进神经元细胞的存活,抵抗鱼藤酮诱导的细胞凋亡,具有一定的神经保护作用。由于(Val8)GLP-1-Glu-PAL是有效的GLP-1长效制剂并能通过血脑屏障,可能会成为一种新型神经保护药物,用于防治神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症及帕金森病。