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在线虫C.elegans中,DAF-2介导的胰岛素样信号通路(DAF-2 insulin-likesignal pathway)调控线虫的多个生物过程,包括寿命、发育、dauer滞育的形成、繁殖和压力抵抗,DAF-2突变或者其下游基因age-1突变都能增强线虫对多种病原细菌的抵抗,这种抵抗的增强是foxo转录因子DAF-16依赖的。因此DAF-2突变导致的细菌抵抗在DAF-2/DAF-16双突变体中被抑制,而且DAF-16单突变体对病原细菌的敏感性与野生型线虫相同。以上研究结果表明,DAF-16在病原细菌侵染线虫时没有被激活,但是DAF-16在真菌侵染中是否被激活还没有报道。那么真菌侵染是否能激活DAF-16呢?如果能激活,与经典的DAF-2/DAF-16信号通路之间是否有联系呢?于是我们就DAF-16是否参与抗真菌天然免疫进行了研究,在本研究中,我们发现与病原细菌不同,病原真菌的侵染以及物理损伤线虫表皮能直接激活DAF-16,而且DAF-16突变使线虫对真菌侵染及损伤更加敏感,表明DAF-16在线虫表皮天然免疫中起着正调控作用。通过研究,我们发现真菌侵染和损伤时一个与DAF-2胰岛素信号通路平行的新的调控线虫DAF-16激活的机制。
论文主要的研究结果和结论如下:
1)发现DAF-16在病原细菌和真菌侵染过程中发挥不同作用:与细菌侵染不同;真菌侵染及表皮损伤能直接激活DAF-16,敲除DAF-16使线虫对真菌侵染及损伤更加敏感;
2)真菌侵染及表皮损伤时DAF-16的激活是由Ste20-1ike激酶1/CST-1介导的;
3)真菌侵染及表皮损伤后,线虫体内ROS升高,ROS的升高是NADPH氧化酶基因DUOX-1依赖的;
4)真菌侵染及损伤能诱导线虫体内Ca2+释放,激活线虫表皮的NADPH氧化酶基因DUOX-1,进而产生ROS;
5) Ca2+的释放是由G蛋白egl-30和磷脂酶C(PLC) egl-8调控的;
6)发现一条全新的作用于线虫表皮天然免疫的信号通路:(
) EGL-30-egl-8-1P3-Ca2+-DUOXl-ROS-CST-1-DAF-16,
本论文的创新点如下:
1)首次证明线虫DAF-16在抗真菌天然免疫及表皮损伤中发挥正调控作用;
2)首次证明了一条全新的作用于线虫表皮天然免疫的信号通路;