HB199是艾塞那肽与人血清白蛋白（HSA）的融合蛋白,属于一类新药,临床上用于治疗糖尿病。本文主要研究食蟹猴皮下注射HB199的药代动力学、毒代动力学及免疫原性,为临床应用提供科学依据。1.建立了特异、灵敏、可靠的酶联免疫法（EIA法）用于测定血清中HB199及艾塞那肽的浓度并进行方法确证,结果符合生物样品分析的要求。2.研究了HB199在食蟹猴体内的药代动力学,并同对照药艾塞那肽进行比较。实验分为低、中、高（0.1、0.3、0.9 mg/kg）三个受试组、一个对照组（0.1 mg/kg）及一个多次给药组（0.3 mg/kg）,每组各3雌3雄,皮下注射给药,低、中、高剂量组及对照组为单次给药,多次给药组每周给药1次,共4次。用确证的EIA法检测食蟹猴皮下注射HB199的血药浓度,用非房室模型拟合药时曲线、计算动力学参数,并与注射同剂量艾塞那肽的药动参数进行比较。结果显示HB199食蟹猴单次皮下给药（0.1⁰.9 mg/kg）、多次皮下给药（0.3 mg/kg）及艾塞那肽单次皮下给药（0.1 mg/kg）的药代参数组内无显著的雌雄差异;在0.1⁰.9 mg/kg剂量范围内,随剂量增加,药时曲线下面积AUC_（0-15d）和达峰浓度C_max增加的比例略低于剂量增加的比例,消除半衰期t1/2基本不变（4.59⁵.66 d）,清除率CL略微增加;与皮下注射艾塞那肽比较,食蟹猴皮下注射HB199可延长消除半衰期,从而达到减少给药频率的目的;食蟹猴每7天1次,连续4次皮下注射给药,AUC_第4次/AUC_首次（7d计算）为1.45（P<0.05）。3.研究了HB199在食蟹猴体内的毒代动力学及免疫原性,实验分为阴性对照组、低、中、高剂量组（0、0.75、1.5、3 mg/kg）,皮下注射给药,每组各4雌4雄,每周给药1次,共给药5次,恢复期28天。毒代动力学研究:用确证的EIA法检测低、中、高剂量组全部动物首次至第4次皮下注射HB199的血药浓度,用非房室模型计算动力学参数,通过AUC等毒代参数的分析解释药物在体内的暴露量,结果显示在0.75³ mg/kg剂量范围内,食蟹猴皮下给药第1周（第1次）和第4周（第4次）的毒代参数AUC_（0-7d）和C_max随剂量成比例增加;食蟹猴单次或多次给药未出现明显的雌雄差异;在0.75³ mg/kg剂量范围内多次给药,低、中、高剂量抗体检测结果显示第3次给药后2天或第5次给药后2天抗体滴度小于1/2000的动物（比例为20/24）,AUC_第4次/AUC_首次为1.47¹.72（P﹤0.05）;第3次给药后2天及第5次给药后2天抗体滴度均达到1/2000的动物（比例为4/24）,AUC_第4次/AUC_首次在0.21¹.07之间。免疫原性研究:采用间接酶联免疫吸附法（ELISA）检测抗药抗体,以给药前32份食蟹猴血清的平均吸光度值（OD值）的2.1倍作为阳性判断阈值来确定各动物血清中抗体是否为阳性,结果显示第3次给药后2天,在1:50血清稀释时,低、中、高三个剂量组产生抗体阳性动物比例分别为1/8、5/8、5/8,各组抗体阳性动物血清样本的最大稀释度分别为1:2000、1:50¹:2000、1:50¹:2000;第5次给药后2天,在1:50血清稀释时,低、中、高三个剂量组产生抗体阳性动物比例分别为7/8,8/8,6/8,各组抗体阳性动物血清样本的最大稀释度分别为1:50¹:2000、1:50¹:2000、1:50¹:2000;恢复期第28天,在1:50血清稀释时,低、中、高三个剂量组产生抗体阳性动物数分别为3/4,3/4,3/4,各组抗体阳性动物血清样本的最大稀释度分别为1:50¹:2000、1:50、1:50¹:1000。与第5次给药后2天相比,多数抗HB199抗体滴度保持不变或有所下降,表明HB199食蟹猴皮下给药5周产生一定的免疫原性。