【摘 要】
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目的:八聚体转录因子1（OCT1）是POU结构域中首个被鉴定且广泛表达的转录因子,参与调控生物体内多种生理病理过程。目前的研究表明,OCT1可以通过调控多种信号通路影响肿瘤的耐药、治疗抵抗及发展等。课题组前期对OCT1对卵巢癌的影响做了部分研究,但对其影响卵巢癌EMT的作用及其分子机制尚未研究。方法:利用TCGA、Kaplan-Meier Plotter平台、western blot等实验,分析O
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目的:八聚体转录因子1（OCT1）是POU结构域中首个被鉴定且广泛表达的转录因子,参与调控生物体内多种生理病理过程。目前的研究表明,OCT1可以通过调控多种信号通路影响肿瘤的耐药、治疗抵抗及发展等。课题组前期对OCT1对卵巢癌的影响做了部分研究,但对其影响卵巢癌EMT的作用及其分子机制尚未研究。方法:利用TCGA、Kaplan-Meier Plotter平台、western blot等实验,分析OCT1与卵巢癌临床相关性。利用慢病毒感染卵巢癌细胞,特异性抑制或过表达OCT1,并通过transwell小室迁移和侵润等实验评估调节OCT1的表达对多种卵巢癌细胞的EMT表型的影响。通过western blot实验筛选受OCT1表达影响的EMT相关标志物。同时,以转录组测序、qRT-PCR验证、JASPER和Kaplan-Meier Plotter分析,筛选出受OCT1直接调控的靶基因G0S2基因。通过成功构建G0S2基因的敲减和过表达质粒后,利用western blot、qRT-PCR和transwell小室迁移和侵润等实验验证G0S2基因对多种卵巢癌细胞的EMT表型的影响。此外,通过western blot实验进一步验证受G0S2表达影响的EMT相关标志物。结果:通过TCGA、Kaplan-Meier Plotter平台与western blot实验对OCT1与卵巢癌临床相关性分析发现,OCT1在卵巢癌细胞中异常表达,且OCT1的高表达与卵巢癌不良预后紧密相关。选择其中OCT1表达量相对较高的OVCAR8和SKOV3细胞用于后续的敲减实验,OCT1表达量相对较低的ES2和OVCAR5细胞用于后续过表达实验。随后的实验发现,调节OCT1的表达会显著影响卵巢癌细胞的EMT表型。通过western blot实验,筛选受OCT1表达影响的EMT相关标志分子发现,OCT1可以显著影响EMT相关标志分子E-cadherin的表达,同时影响了N-cadherin、Vimentin、MMP-2、Snail-1的表达以及ERK1/2的磷酸化。为进一步研究OCT1调控卵巢癌EMT的潜在分子机制,对OCT1进行转录组测序、qRT-PCR验证、JASPER和Kaplan-Meier Plotter平台分析发现,G0S2基因很可能是受OCT1直接调控的靶基因,且很可能参与了OCT1对卵巢癌EMT的调控作用。通过成功构建G0S2基因的敲减和过表达质粒,特异性抑制或过表达G0S2后发现,发现其表达变化,会引起卵巢癌细胞的EMT表型变化。此外,调控G0S2的表达,显著影响了EMT相关标志分子E-cadherin的表达,同时影响了N-cadherin、Vimentin、MMP-2、Snail-1的表达以及ERK1/2的磷酸化,其作用与OCT1相一致。以上结果表明,OCT1很可能是通过G0S2介导的ERK信号通路,调节EMT相关标志蛋白的表达,进而影响卵巢癌的EMT进程。结论:本课题研究表明,OCT1在卵巢癌细胞中异常表达,且OCT1的高表达与卵巢癌患者的不良预后相关。在卵巢癌细胞中,调节OCT1的表达会显著影响多种卵巢癌细胞的EMT表型,OCT1很可能是通过G0S2介导的ERK信号通路调节EMT下游关键标志分子的表达,进而参与卵巢癌的EMT进程。本文的研究结果,很可能为卵巢癌的诊疗提供新的靶点和治疗策略。
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