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研究目的(1)分析手足口病的人群分布、季节性分布、病原体组成、并发症发生率、重症手足口病患儿的病死率等指标,探究住院患儿不同年份轻症型和重症型手足口病病原体的组成,阐明手足口病的临床流行病学特征。(2)筛选与重症手足口病病情进展及并发症发生风险相关的实验室检查指标,明确这些指标对重症手足口病患儿病情转归及预后的评估价值,为建立重症手足口病死亡风险评分系统提供参考依据。(3)整合与重症手足口病患儿病情转归及预后有关的实验室检查指标,构建重症手足口病死亡风险评分系统(The mortality risk score for severe hand,foot and mouth disease,MRSHFMD),并将MRSHFMD评分系统与国内外的评分体系(PCIS和PRISM)进行比较和相关性分析,探讨MRSHFMD评分系统的可靠性和优缺点。方法(1)第一部分:本研究以湖南省儿童医院2013年1月1日至2017年12月31日期间收治住院的所有7 203例手足口病患儿作为研究对象。患儿基本信息、并发症及结局等信息通过查阅住院病历获取。(2)第二部分:以湖南省儿童医院2013年1月1日至2017年12月31日确诊的7 203例手足口病患儿中的866例重症手足口病患儿作为研究对象。采用系统聚类中的R型聚类法和ROC曲线分析不同实验室指标对重症手足口病预后的预测能力。(3)第三部分:将866例重症手足口病患儿根据入院号的单双数分为建模组和验证组,其中建模组452例患儿,验证组414例患儿。采用Logistic回归分析建立MRSHFMD评分系统,模型中最小回归系数β为除数,其他β值为被除数,相除后取整得到各变量对应的分值,通过Hosmer-Lemeshow拟合优度检验和ROC曲线来评价该评分体系的分辨力和准确性。研究结果(1)不同年龄段分布情况:7203例患儿中年龄≤3岁的6 113例(84.87%);2岁年龄段重症患儿最多(420/3209,13.09%),≤1岁组重症患儿最少(153/1617,9.46%);3岁年龄组病死率最高(20/1278,1.55%),>3岁年龄组病死率最低(3/1090,0.28%)。2岁以上患儿重症手足口病的比例明显高于1岁以内患儿(χ~2=17.92,P<0.001)。2岁以上患儿并发症的发生率明显高于≤2岁患儿(χ~2=164.61,P<0.001)。3岁年龄段患儿的病死率最高为1.55%,高于其他年龄段儿童(χ~2=14.31,P=0.003)。2岁以上手足口病患儿以其他肠道病毒和EV-A71为主,同时混合感染也较常见。≤1岁患儿以其他肠道病毒为主。(2)不同年份分布情况:5年中2014年收治的病例数最多(1 931例),重症患儿比例最高(351/1931,18.18%),病死率也最高(33/1931,1.71%);2017年收治的病例数最少(1 126例),重症患儿比例最低(59/1126,5.24%),无死亡病例。2014年重症型手足口病的比例明显高于其他年份(χ~2=157.11,P<0.001)。2016年并发症的发生率最高(56.46%),2014年病死率最高(1.71%),不同年份并发症的发生率和病死率均存在差别(P<0.001)。EV-A71感染的手足口病患儿的比例呈隔年增高的现象;5年中2015年CV-A16(261/1520,17.17%)和混合感染(384/1520,25.26%)手足口病患儿的比例最高;2017年其他肠道病毒患儿的比例最高(898/1126,79.75%)。(3)病原体分布情况:手足口病患儿主要集中在5~7月份和9~10月份。其中EV-A71感染手足口病患儿主要集中在4~7月份。CV-A16所致手足口病主要集中在4~6月份。EV-A71所致重症手足口病患儿的比例(23.88%)明显高于其他病原体所致重症手足口病的比例(χ~2=317.23,P<0.001)。重症型手足口病患儿中以EV-A71(38.04%)、其他肠道病毒(29.92%)、混合感染(21.69%)占多数。不同病原体并发症发生率和病死率存在差异(P<0.001),EV-A71所致手足口病并发症发生率和病死率均最高,分别为58.24%和1.89%。(4)NT-proBNP、WBC、GLU、LAC、CK和Mb在Ⅱ期手足口病患儿中水平最低,在Ⅳ期手足口病患儿中水平最高,NT-proBNP、WBC、GLU、LAC、CK和Mb实验室指标的水平随着病情的加重均呈现逐渐增加的趋势,有并发症患儿或者死亡患儿各实验室指标的水平明显高于无并发症或者存活患儿(P<0.001)。(5)NT-proBNP分辨重症手足口病患儿发生脑干脑炎、肺水肿、肺出血、循环衰竭或者死亡的ROC曲线下面积AUC(95%CI)分别为0.675(0.623~0.726)、0.811(0.750~0.871)、0.874(0.821~0.935)、0.776(0.703~0.930)和0.897(0.842~0.951);WBC分辨重症手足口病患儿发生脑干脑炎、肺水肿、肺出血、循环衰竭或者死亡的ROC曲线下面积AUC(95%CI)分别为0.613(0.560~0.665)、0.750(0.683~0.818)、0.827(0.762~0.891)、0.714(0.646~0.781)和0.865(0.806~0.925);GLU分辨重症手足口病患儿发生脑干脑炎、肺水肿、肺出血、循环衰竭或者死亡的ROC曲线下面积AUC(95%CI)分别为0.668(0.619~0.718)、0.771(0.706~0.836)、0.839(0.771~0.908)、0.767(0.704~0.829)和0.855(0.781~0.929);LAC分辨重症手足口病患儿发生脑干脑炎、肺水肿、肺出血、循环衰竭或者死亡的ROC曲线下面积AUC(95%CI)分别为0.618(0.564~0.672)、0.723(0.648~0.798)、0.801(0.721~0.881)、0.744(0.677~0.812)和0.829(0.743~0.916);CK分辨重症手足口病患儿发生脑干脑炎、肺水肿、肺出血、循环衰竭或者死亡的ROC曲线下面积AUC(95%CI)分别为0.579(0.526~0.632)、0.721(0.656~0.785)、0.777(0.709~0.845)、0.641(0.570~0.713)和0.811(0.740~0.882);Mb分辨重症手足口病患儿发生脑干脑炎、肺水肿、肺出血、循环衰竭或者死亡的ROC曲线下面积AUC(95%CI)分别为0.659(0.608~0.709)、0.719(0.646~0.785)、0.808(0.737~0.879)、0.718(0.655~0.781)和0.807(0.723~0.891)。(6)采用ROC曲线并结合临床实践来选择各实验室指标的最佳临界值,依据最佳临界点将各实验室指标分为二类。Kaplan–Meier生存曲线分析可知,NT-proBNP、WBC、GLU、LAC、CK和Mb较低水平患儿30 d内的死亡比例分别为1.96%、3.16%、2.91%、4.76%、3.00%和2.70%,显著低于较高水平患儿41.41%、30.19%、24.14%、18.35%、20.96%和22.84%(P<0.001)。(7)多因素Logistic回归分析显示:NT-proBNP、GLU和WBC为重症手足口病患儿死亡的独立危险因素。MRSHFMD评分系统由NT-proBNP、WBC和GLU3项实验室指标组成,以血糖的β=1.83赋值为2分作为参照,将GLU>7.8 mmol/L、WBC>16.5×10~9/L、NT-proBNP 1.3~10 ng/mL、NT-proBNP>10 ng/mL分别赋2、2、2和3分,分值范围为0~7分。(8)在建模组中MRSHFMD评分系统以3分为最佳临界点,ROC曲线下面积为0.90(95%CI:0.82~0.98),预测界值下的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和约登指数分别为75.00%、94.34%、46.67%、98.28%和69.34%。在验证组中ROC曲线下面积为0.94(95%CI:0.89~0.99),预测界值下的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和约登指数分别为71.43%、95.08%、51.28%、97.87%和66.51%。经统计学分析两个ROC曲线下面积不存在差异(Z=-0.91,P>0.05)。(9)MRSHFMD、PCIS和PRISM三个评分系统分辨死亡患儿的ROC曲线下面积和95%可信区间分别为0.83(95%CI:0.75~0.92)、0.87(95%CI:0.80~0.95)和0.93(95%CI:0.90~0.96),PCIS评分与MRSHFMD评分系统比较差异有统计学意义(P<0.05),PRISM评分与MRSHFMD评分系统比较差异无统计学意义(P>0.05)。研究结论(1)手足口病以其他肠道病毒和EV-A71为主,3岁以下儿童占多数,主要集中在5~7月份和9~10月份;手足口病病例数随着年份呈现先升高后下降的趋势。(2)病毒类型的构成比提示其他肠道病毒将逐渐取代EV-A71和CV-A16成为手足口病的主要病原体。重症型手足口病患儿中以EV-A71为主,轻症型手足口病以其他肠道病毒为主。EV-A71所致手足口病并发症的发生率和病死率均最高。(3)NT-proBNP、WBC、GLU、LAC、CK和Mb六项实验室指标的水平能反映重症手足口病患儿病情的严重程度。(4)NT-proBNP、WBC、GLU、LAC、CK和Mb对手足口病合并肺水肿/肺出血/循环衰竭的分辨能力较好,NT-proBNP对手足口病并发症或者死亡的分辨能力要高于其他实验室指标。(5)MRSHFMD评分系统由NT-proBNP、WBC和GLU3项实验室指标组成,经内外部验证该评分系统均较好的分辨力和拟合性。具有指标少、简便、准确和有效的特点,利于临床医生及时预测重症手足口病患儿的死亡风险,便于设备相对缺乏的基层医院推广与应用。