凝胶剂采用高分子材料为药物载体,具有生物相容性好、制备简单、使用方便、刺激性低等优点,是经皮给药制剂常用剂型之一。常规的凝胶剂处方设计过程是针对众多影响因素,选择不同评价指标,采用各种实验设计方法开展实验以得到最优结果。由于研究手段的限制,该过程往往需要大量探索性实验,造成处方设计过程存在工作量大、周期长、成本高等问题。而分子动力学模拟是随着计算能力迅猛提升而发展出来的一种经济高效的研究手段。在制剂开发领域,借助模拟技术研究药物与载体间的相互作用,能够从微、介观层面呈现制剂中药物的存在形式及释放过程,探讨处方因素对制剂性能的影响,从而进一步指导给药系统的开发,降低常规实验的盲目性,节约资源。为此,本文拟以凝胶剂为研究对象,采用分子动力学模拟考察药物与不同基质的相容性,对基质类型进行初筛;考察不同处方因素对凝胶剂质量的影响,进行处方筛选及优化,从而构建基于分子动力学模拟的凝胶剂处方研究方法,为凝胶剂开发提供新的手段,同时为其他以高分子材料为载体的经皮给药制剂开发提供借鉴。本文的主要研究内容如下:(一)凝胶基质与药物相容性研究本部分以常用的凝胶基质(卡波姆、纤维素衍生物类、壳聚糖类)与模型药物分子(辣椒碱)为研究载体,以溶解度参数和混合能参数为评价指标,采用分子动力学模拟方法考察不同基质与辣椒碱的相容性,对凝胶基质进行初步筛选。在此基础上,采用差示扫描量热分析及显微镜实验对计算机模拟结果进行验证,所得结果与模拟方法筛选结果一致,证明了溶解度参数及混合能参数作为评价指标对凝胶剂基质进行筛选具有可行性。与常规方法相比,分子动力学模拟技术操作简单易行,计算迅速,重复性好,可作为凝胶基质筛选的新方法。(二)不同处方因素对凝胶剂质量影响的分子动力学模拟研究本部分将粗粒化分子动力学模拟手段引入凝胶剂处方筛选及优化的研究中,通过计算机模拟,建立凝胶剂模型及其性能评价参数体系,从介观层面动态深入地阐释药物与基质间的相互影响,为加速凝胶剂的开发提供理论依据。本文采用Martini力场对所筛选的基质、模型药物、溶剂等分子进行粗粒化,并与全原子模型进行对比,得到二者键分布及溶剂化自由能结果均吻合,证明了粗粒化模型的准确性。基于上述粗粒化模型构建不同组成的凝胶剂模型,以辣椒碱为模型药物,基质链的回旋半径及均方根偏差、药物的均方根位移及扩散系数等为指标,采用单因素试验设计方法考察基质聚合度、辣椒碱浓度、基质浓度、附加剂丙二醇等处方因素对基质结构及药物扩散行为的影响,以此评价凝胶剂的质量并对其处方进行优化。结果表明,在本文研究的条件范围内,所考察的处方因素均不会破坏凝胶基质的结构,但对基质及药物在凝胶中的分布存在一定的影响。在基质聚合度为40,药物浓度为42.86%,基质浓度为24.14%,不加丙二醇的条件下,辣椒碱的扩散速率最佳(0.46×10-7 cm2·s-1)。此外,以广藿香酮作为验证药物,在相同处方条件下对含有广藿香酮和辣椒碱的凝胶体系进行研究,得到的广藿香酮扩散速率为0.38×10-7 cm2·s-1,低于辣椒碱的扩散速率。原因是广藿香酮体系中基质链的均方根偏差值较小,基质链的位置变化缓,造成药物扩散速率较低。该结果验证了所构建的模拟方法及评价参数的准确性。(三)凝胶剂的经典实验研究为了验证模拟参数对处方筛选及优化的准确性,从而进一步完善基于分子动力学模拟的处方研究方法体系的建立,本部分以体外释放率为指标,采用体外透析袋法对不同辣椒碱浓度、基质浓度及丙二醇浓度等因素的凝胶体系进行药物释放实验。研究结果显示,这三种因素对药物释放的影响趋势均与模拟结果吻合,初步验证了分子动力学模拟评价凝胶剂处方因素的可行性。综上所述,本文所构建的基于分子动力学模拟的凝胶制剂处方研究方法可从介观层面动态阐释药物与基质间的相互作用,为加速凝胶剂的开发提供理论依据,具有高效、绿色和经济等优点,可为凝胶剂的开发提供新的手段,也为其他经皮给药制剂处方研究提供借鉴。