慢性炎症已被证实能够在多种肿瘤中促进肿瘤的发生与发展。在浸润肿瘤间质的免疫细胞中,巨噬细胞不仅是其中的主要成员,并且还能够被肿瘤细胞“再教育”,替代性激活为2型肿瘤相关的巨噬细胞(M2巨噬细胞)。在炎症相关的肿瘤发生过程中,激活的肿瘤相关巨噬细胞通过表达各种促炎症因子来促进肿瘤的发生。作为最重要的抑癌基因之一,p53(或称Trp53,肿瘤转化相关蛋白53)在几乎一半的人类肿瘤样本中因突变而失活,而在另一半样本中,大多数p53通路被打断。在正常的、没有压力信号的细胞中,p53蛋白水平由于受到其两个主要负向调节因子MDM2、MDMX (MDM4)的调控而保持在一个非常低的浓度。而在原癌基因的激活、DNA损伤、炎症、氧化压力等应激信号刺激下,p53通过以去MDM2和MDM4抑制作用为核心的翻译后调控机制而被激活。活化后的p53能发挥多种功能,包括调控细胞周期阻滞、凋亡、衰老等,从而阻断了可能癌变的细胞增殖。尽管早期的大部分研究着眼于p53的细胞自主性功能的探索,p53在抑癌过程中还有非细胞自主性的功能：在肿瘤成纤维细胞或内皮细胞中活化的p53能够通过使细胞分泌因子影响相邻细胞的生长和存活。除此之外,在多个类型的炎症细胞以及人类慢性肠炎样本中,都能检测到活化的p53蛋白及其靶基因的存在。p53也已被证实能够在转录水平直接抑制NF-kB(活化的B细胞核因子kappa轻链)的亚基p65的启动子活性,并且还能够转录负向调控多个依赖NF-κB的基因,包括白介素6(Il-6)、环氧化酶2(Cox-2)等,从而在多个系统包括关节炎、肺纤维化等中抑制炎症。但是,目前p53抑制炎症的功能是否与其抑癌功能相关联还尚不清楚。尽管一些研究暗示了p53在肠道肿瘤发展中对炎症微环境有贡献,但是目前并没有合适的、直接的遗传学小鼠模型被报道研究p53在肿瘤微环境、尤其是在肿瘤相关的巨噬细胞中的功能,以及p53非细胞自主性功能与其抑癌功能的联系。为了研究p53在炎症相关的肿瘤发生中的作用,我们建立了髓系细胞中特异性敲除p53的小鼠模型,并在体外实验中证实p53缺失的巨噬细胞对炎症刺激更加敏感。当我们将髓系缺失p53的小鼠交配到ApcMin+自发肠息肉的小鼠背景之后,小鼠肠息肉数目显著增加,并且这些息肉中炎症相关的细胞因子、趋化因子的表达显著升高,说明髓系细胞中的p53在炎症相关的肿瘤发生中起着保护作用。我们接下来建立了髓系细胞中特异性激活p53的小鼠模型。Mdm2、Mdm4双杂合小鼠(LysM; Mdm2FM/+; Mdm4+/-)的髓系细胞中的p53被特异性激活：表现为p53蛋白水平上调及其靶基因p21、Puma、Bax等mRNA表达上调。双杂合小鼠髓系p53的激活是中度的：小鼠的血相以及器官在组织学上与野生型对照组相当。腹水细胞的总数以及其中成熟巨噬细胞的比例在双杂合小鼠中也没有发生显著性变化,说明p53中度激活对这些细胞的存活和分化并没有影响。体外实验证实髓系细胞中p53的中度激活能够有效的减弱髓系细胞对LPS炎症刺激的应答。而在DSS诱导的结肠炎模型中,双杂合小鼠对结肠炎有显著的抵抗性。这种抵抗炎症的作用很可能来自于双杂合小鼠下调的NF-κB和STAT-3信号通路。p53的激活在炎症中的保护作用提示我们进一步分析它在炎症相关的肿瘤发生中的作用。肠癌是全世界最常见的致死性恶性肿瘤之一,而伴有炎症性肠疾病(IBD)例如克罗恩病(Crohn’s disease)和溃疡性结肠炎的患者,肠癌发展的风险增加。为了研究髓系中p53的激活对炎症相关的肿瘤发生是否有保护作用,我们建立了三个小鼠肠道肿瘤模型。首先我们发现髓系特异激活p53的ApcMin/+小鼠自发小肠肿瘤的数量仅为对照组的50%-60%,并且这些肿瘤中炎症相关的细胞因子、趋化因子的表达显著降低。接着在DSS诱导的ApcMin/+小鼠结肠癌模型中,双杂合小鼠能有效减少肿瘤的数量并显著抑制肿瘤浸润。最后,双杂合小鼠抵抗结肠炎的能力进一步保护了它们在AOM/DSS诱导的结肠癌模型中肿瘤的发生以及浸润。这些肿瘤发生的减少很可能归因于其浸润的髓系细胞中磷酸化STAT3水平的降低。因此,我们通过三个炎症促进肿瘤发生发展的小鼠模型,证实了髓系中的p53表达能够通过改变肿瘤的炎症微环境来调控肿瘤的发生发展。我们进一步的研究结果发现,髓系中p53的激活能够抑制巨噬细胞的替代激活,这个抑制作用在体外培养的巨噬细胞以及体内肿瘤相关的巨噬细胞中都得到了证实。相应的,缺失p53的髓系细胞在ApcMin/+肿瘤中表现出强烈的替代性激活。另外,我们在体外培养的原代小鼠巨噬细胞中,用药物Nutlin-3抑制Mdm2来模拟p53的激活,也同样达到了抑制巨噬细胞的替代性激活的效应。这个抑制作用很可能与p53对巨噬细胞替代激活信号通路重要因子c-Myc基因表达调控相关。p53很可能是通过其下游直接靶基因microRNA-34家族来抑制c-Myc基因表达。更为重要的是,当把这一发现应用于自发性、转移性乳腺癌小鼠上时,我们发现髓系特异激活p53使MMTV-PyMT小鼠乳腺癌肺转移显著减少,但不影响原位肿瘤的生长。因此,髓系特异性p53通路的激活,能够通过减弱巨噬细胞被肿瘤细胞替代性激活,从而有效抑制肿瘤转移。综上所述,我们的研究首次揭示了在小鼠髓系中特异激活的p53能够显著降低炎症相关的肠道肿瘤发生与发展,并且能有效抑制原位乳腺癌的肺转移。这种抑癌作用来自于p53对肿瘤相关的巨噬细胞分泌炎症因子的抑制以及巨噬细胞替代激活的抑制。这一发现为研究p53非细胞自主性的抑癌功能提供了新的证据：通过调控肿瘤炎症微环境来调节肿瘤的发生与发展。更加重要的是,我们的研究为炎症相关的肿瘤患者提供了新的治疗突破口。