随着人们生活水平的提高，糖尿病的发病率迅速上升。据世界卫生组织公布，全世界已有3.47亿糖尿病患者。中国已成为世界糖尿病发病人数最多的国家，发病率达9.7%。2型糖尿病患者占糖尿病总患病人数的90%以上，以胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗为主要特征。2型糖尿病的治疗不依赖胰岛素，主要通过口服降糖药治疗，现有的口服降糖药多存在着继发性失效，诱发低血糖及价格昂贵等缺点。因此，有必要开发新型口服降糖药。大量研究表明，糖尿病的发生和体内糖胺聚糖的改变有密切关系，补充铬可以显著改善糖尿病人的糖代谢和血脂代谢。海洋寡糖具有资源丰富，低毒和生物活性好等优点，具有良好的开发应用前景。基于以上几点，本文选择与糖胺聚糖结构类似的海洋酸性寡糖与铬离子进行配合，以期发挥两者的协同抗糖尿病作用，开发新型口服降糖药。本论文在前期研究的基础上，优化了抗2型糖尿病海洋药物HS203的制备条件。通过核磁共振碳谱，紫外-可见全波长光谱，红外光谱等分析手段对制得的HS203进行了结构表征。然后对HS203胶囊剂的制备和质量标准进行了研究，确定了HS203胶囊制剂配方，并对药物在加速条件下6个月和室温条件下24个月的稳定性进行了考察，结果发现，HS203质量稳定，选用的包装材料也符合要求，对存储条件无苛刻要求。采用Wistar大鼠2型糖尿病模型和KM小鼠2型糖尿病模型对HS203的降血糖活性及其机制进行了研究，结果表明HS203在糖尿病模型动物上表现出较好的降血糖活性，且没有急性降血糖作用，不存在一过性血糖降低的危险，其通过提高胰岛素敏感指数降低血糖，且具有一定的肾脏保护和减轻胰腺损伤作用，有较好的抗糖尿病应用前景。对HS203药物在小鼠及beagle犬内的急性毒性试验进行了研究，结果表明HS203药物在动物体内毒性很小，在可给药的最大剂量下，动物仍无死亡情况发生，因此HS203安全性高，毒副作用小。采用柱后衍生-高效液相色谱法对HS203初步的药代动力学进行了研究，结果表明HS203药物注射给药后在大鼠体内代谢较快，t1/2α为3.35±0.78min。口服给药后，药物在大鼠体内代谢较慢，t1/2α为143.2±9.8min，在beagle犬内吸收较快。在beagle犬内的毒代动力学表明，药物连续给药后，在第8天和第30天血药浓度明显升高，且在雄犬内血药浓度较雌犬内高。说明药物经口服给药后，在大鼠和beagle犬内的代谢存在种属差异，且代谢过程可能与性别有关。由于HS203属于口服用药，它属于非淀粉类糖类物质，该类物质对肠道微生物的影响，以及它是否被降解以及降解产物情况需要研究。本文采用厌氧发酵系统对HS203在不同人肠道微生物中的利用情况进行了研究，结果发现：HS203可被微生物降解为更低聚合度寡糖。采用PCR-DGGE的方法对HS203为底物发酵的样品菌群结构进行了研究，结果表明HS203可以明显影响肠道微生物的菌群结构。此外，对厌氧培养过程中微生物发酵产生的短链脂肪酸进行了测定，结果表明HS203能促进短链脂肪酸的产生。采用稀释涂板法进一步对细菌进行筛选分离，从肠道微生物中分离得到了两株可以利用HS203的细菌，分别为解木聚糖拟杆菌（Bacteroides xylanisolvens）和卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)，说明拟杆菌在利用HS203和褐藻胶及其寡糖寡糖过程中具有重要的作用。综上所述，本论文对海洋寡糖药物HS203及其制剂的制备工艺，理化性质及稳定性进行了研究。对其在糖尿病动物模型上的降血糖活性进行了研究，然后对其急性毒性试验进行了考察，还对HS203在不同动物体内的药代毒代动力学进行了研究，最后对HS203及其类似物对肠道微生物的影响进行了研究，为将其开发成为抗2型糖尿病海洋寡糖药物提供了基础与依据。