硝苯地平为二氢吡啶类钙离子拮抗剂,广泛应用于高血压等心脑血管疾病的治疗。临床上多使用其普通制剂,但不利于心肌缺血和心力衰竭的控制,而长效钙离子拮抗剂没有这些不良作用。目前国内上市的长效制剂主要是德国拜尔公司生产的硝苯地平渗透泵制剂,工艺复杂,成本高。本文目的是采用骨架片这一剂型,通过调节处方组成,达到控释作用,简化生产工艺,降低成本,为硝苯地平控释制剂的生产开辟新思路。在此基础上,依据时辰药理学和高血压疾病的节律性变化原理研制硝苯地平择时-控释骨架片,以顺应患者血压的节律性变化,达到时辰治疗的目的,目前国内外尚无该方面的报道。建立了紫外分光光度法,用于硝苯地平理化性质、制剂释放度和含量的测定;建立了高效液相色谱法,用于药物与辅料相容性、有关物质及体内血药浓度的检测。上述方法灵敏度高、专属性强,方便快捷,达到各项分析要求。在处方前研究中,测定了硝苯地平在不同介质中的溶解度,油/水分配系数以及原辅料相容性,结果表明:硝苯地平具有很好的脂溶性,能很好的通过生物膜;采用HPLC法测定原辅料相容性结果表明,硝苯地平与所用辅料并未发生任何化学反应,具有很好的相容性。筛选了体外释放条件,确定了药物体外释放度的测定方法。由于硝苯地平是一种难溶于水的药物,要制成长效控释骨架片,首先要解决的问题是增加其水溶性,故首先制备了硝苯地平——羟丙基甲基纤维素固体分散体,以提高其水溶性。在此基础上,以释放度为判定标准,考察了处方因素、工艺因素及溶出条件对释放的影响;并应用正交实验优化处方,筛选出最优处方(即:硝苯地平固体分散体30 mg,聚氧乙烯(PEO)20 mg,甘露醇10 mg)制成具有零级释放的控释骨架片;再通过考察包衣处方因素,确定了符和药物释放时滞要求的包衣处方(即PEO 45 mg,PEG 6000 45 mg),制备了符合高血压时辰节律性变化的择时给药制剂。探讨了硝苯地平择时-控释骨架片中药物的释放机制,发现该制剂中药物的释放可以分为两个阶段:第一阶段为时滞过程,即包衣材料的溶胀与溶蚀;第二阶段为控释过程,即骨架片以扩散和溶蚀的协同作用机制释放药物。以自制普通片为参比制剂,进行了Wistar大鼠单剂量口服给药硝苯地平控释片(5 mg)体内药物动力学研究。药动学参数计算结果表明:自制硝苯地平控释骨架片Cmax为376.05μg/mL,Tmax为4 hr,Ke为0.36;在体内的血药浓度峰与谷比值相对于普通制剂显著降低,且体内平均滞留时间(MRT)也延长了4小时。生物利用度结果表明:硝苯地平控释骨架片生物利用度明显优于自制的硝苯地平普通片。体内外相关性实验表明:硝苯地平体内吸收与体外释放具有良好的相关性,达到了控释制剂设计的要求。故采用体外释放能预测择时释放控释骨架片药物的体内吸收。硝苯地平择时-控释骨架片的初步稳定性实验显示,其对热、光、均较稳定,含量、释放度均无明显变化;在高湿情况下,片剂有明显的吸湿现象,但主药含量并未发生显著性变化,并未有降解产物生成。所以应采用适宜的包装,避免在生产、贮藏过程中的吸湿。将该制剂置于密闭容器中,又进行了三个月的加速实验,结果表明硝苯地平择时-控释骨架片质量稳定,达到了最初设计的目的。