论文部分内容阅读
许多表观遗传现象已经证明组蛋白翻译后修饰(posttranslational modification,PTM)能够影响基因表达和改变染色体结构,而最常见且第一个被发现的就是组蛋白赖氨酸残基乙酰化,该修饰能够调节基因的表达。细胞中的组蛋白能够自我延续和遗传,虽然发生乙酰化的赖氨酸残基数量还不清楚,然而可确定的是组蛋白乙酰化是潜在表观遗传信息的重要来源。组蛋白乙酰化是可逆性的,赖氨酸在HATs作用下乙酰化,在HDACs作用下去乙酰化。目前已经在哺乳动物中发现四类18种亚型HDACs,Class Ⅰ Rpd3样蛋白,Class Ⅱ Had样蛋白,Class Ⅲ Sir2样蛋白以及Class Ⅳ蛋白,非组蛋白去乙酰化也是大多数HDACs功能之一。Class Ⅰ,Class Ⅱ以及其他来源的HDACs同系物与典型的HDACs具有同源性,他们结构中包含有活性位点,并且乙酰化底物的金属依赖性水解机制是一样的,Class Ⅲ是以NDA+做反应物,对蛋白底物的赖氨酸残基脱乙酰基,最终生成烟酰胺和去乙酰化产物以及代谢物2’-O-乙酰基-ADP-核苷酸。跟其他重要的细胞酶一样,HDACs能够调控多种机制,例如蛋白的相互作用。多数病因复杂的疾病都与表观遗传有关,因此“表观遗传疗法”的出现为这些疾病的治疗提供了新方法,其中最常见的就是HDACIs。例如,目前致力于高效抗癌药开发越来越多,但是大多数都由于其毒性和副反应限制了他们的使用,因此科研人员提出开发针对异常表观遗传因子的小分子化合物,但安全高效且副作用小的抗癌药的研发目前仍然是人们关注的重点,而具有亚型选择性的HDACIs能帮助我们实现这一目的,因此HDACIs可能就是研发的转折点。Givinostat(ITF2357)是意大利Italfarmaco公司研发的广谱型HDAC抑制剂,目前正处于临床三期研究,用于治疗复发性白血病和骨髓瘤。我们在原研路线的基础上对Givinostat的合成进行优化,以期望更加经济绿色,更适合工业生产。根据Givinostat和HDACIs的典型药效团模型,同时以实验室之前的化合物12m和已上市药物LBH-589为基础,设计了一系列吲哚为cap,轻肟酸为ZBG的双支链型化合物,并以SAHA和PXD101作为阳性对照,对其进行了初步的活性评价,筛选发现7e,7h,7i,7j,71,7r,7s,7t在有较好的体外HDACs抑制活性,7h,7i,7j,71,7r有较好的抗细胞增殖活性,71和7r对HDAC1有亚型选择性。总之,在本课题,我们优化了 Givinostat的合成路线,使其更加经济绿色。同时设计合成了一系列HDACIs,并对其进行了初步活性筛选,发现了对HDACl有选择性的71和7r。故希望对双支链型HDACls进一步研究以得到抗肿瘤的HDACIs候选药。