【摘 要】
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目的:近年研究发现,氧化应激引起的视网膜神经退行性改变是糖尿病视网膜病变的病理改变之一。白藜芦醇（Resveratrol,RSV）是一种具有广泛药理作用的多元酚类化合物,在其他神经退行性疾病中,具有抗氧化,延缓衰老,减轻炎症等保护作用,但在糖尿病视网膜神经元病变中的治疗效果并未得到充分阐述。本研究目的是探究白藜芦醇对于糖尿病视网膜神经退行性病变的治疗作用以及保护机制。方法:（1）通过链脲佐菌素（S
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目的:近年研究发现,氧化应激引起的视网膜神经退行性改变是糖尿病视网膜病变的病理改变之一。白藜芦醇（Resveratrol,RSV）是一种具有广泛药理作用的多元酚类化合物,在其他神经退行性疾病中,具有抗氧化,延缓衰老,减轻炎症等保护作用,但在糖尿病视网膜神经元病变中的治疗效果并未得到充分阐述。本研究目的是探究白藜芦醇对于糖尿病视网膜神经退行性病变的治疗作用以及保护机制。方法:（1）通过链脲佐菌素（Streptozotocin,STZ）构建糖尿病小鼠模型,每周监测小鼠血糖水平。对正常组,糖尿病组以及糖尿病加白藜芦醇处理组的小鼠视网膜使用TUNEL荧光染色,二氢乙锭（Dihydroethidium,DHE）荧光染色,8-羟基脱氧鸟苷（8-hydroxy-deoxyguanosine,8-OHd G）组织化学染色检测。利用western blot检测小鼠视网膜中磷酸化组蛋白H2A.X（Phospho-Histone H2A.X,P-H2A.X）、沉默信息调节因子1（Silent information regulation 1,Sirt1）、核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2 p45-related factor 2,Nrf-2）,以及多聚ADP-核糖聚合酶（Poly ADP-ribose polymerase,PARP1）表达水平。（2）利用高糖（>30m M）以及1μM和10μM白藜芦醇刺激Neuro-2a细胞,利用JC-1检测细胞内线粒体膜电位。高糖环境下多种浓度白藜芦醇处理后,检测细胞烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+/NADH）水平,活性氧（Reactive oxygen species,ROS）及超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase,SOD）水平。并检测细胞内Sirt1,Nrf-2,血红素加氧酶-1（Heme oxygenase-1,HO-1）的蛋白含量以及sirt1,nrf-2,ho-1,NADPH依赖的醌氧化还原酶（Quinineoxidoreductase-1,NQO-1）,过氧化氢酶（Catalase,CAT）的转录水平。高糖条件下,在不同浓度白藜芦醇作用下检测细胞内多聚ADP-核糖聚合酶（Poly ADP-ribose polymerase,PARP1）和烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nicotinamide phosphoribosyl-transferase,NAMPT）蛋白表达。在使用Sirt1抑制剂后,再次检测细胞内ROS以及SOD水平,并检测细胞内8-OHd G水平,同时判断细胞内Nrf-2,HO-1以及P-H2A.X水平。结果:对比糖尿病组,糖尿病加白藜芦醇组小鼠视网膜神经节细胞凋亡减少,氧化应激水平降低,伴随有Sirt1,Nrf-2表达增加以及PARP1表达减少。在体外实验中,对比高糖处理组,高糖加白藜芦醇处理组细胞线粒体膜电位恢复,ROS减少,SOD增加,总NAD增加,1μM和10μM白藜芦醇处理对NADH的影响具有明显差异。高糖环境下,白藜芦醇处理组Sirt1、Nrf-2、HO-1的表达水平升高,sirt1、nrf-2、ho-1、nqo-1、cat的转录增加。0.1μM和1μM白藜芦醇减少PARP1表达,而5μM和10μM不影响PARP1表达,但造成NAMPT减少。高糖条件下,对比白藜芦醇组,白藜芦醇加Sirt1抑制剂组ROS增加,SOD减少,并且Nrf-2,HO-1表达减少,P-H2A.X表达增加。结论:白藜芦醇一方面激活Sirt1/Nrf-2/HO-1通路减少氧化应激,另一方面抑制PARP1以维持总NAD水平,最终减少细胞凋亡。
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