计算分子模拟是理论基础科学与计算方法相结合的产物,是涉及现代科学最广的-门新兴交叉学科。计算分子模拟能够模拟和仿真分子的微观运动行为,可以为小至单个化学分子大至材料体系或复杂生物体系的研究提供许多实验无法获得的信息。本论文采用多种计算化学和计算生物学方法研究化学复合物中二氢键的激发态性质以及生物大分子的结构与功能的关系。在量子化学和生物大分子模拟的研究基础上,发展了基于HWZ打分函数的全新虚拟筛选方法SABRE(?).论文的内容如下：首先介绍计算分子模拟的背景以及在化学小分子体系和生物大分子体系研究中的意义,介绍了计算化学和计算生物学的理论方法和常用软件。其次,采用密度泛函理论和含时密度泛函理论从几何结构、光谱学性质、低占据激发态轨道电子跃迁、前线轨道等方面分别研究以苯酚和2-吡啶酮作为质子供体的分子间氢键和二氢键的激发态动力学性质。所有复合物的激发态跃迁都是发生在苯酚或2-吡啶酮上的定域跃迁。2-吡啶酮分子在激发态发生电荷重新分布,羰基氧原子的电荷密度下降,导致其接受氢质子的能力下降。苯酚参与的分子间氢键O-H…O和分子间二氢键O-H…H-Si、O-H…H-Ge在激发态的作用明显增强,而2-毗啶酮参与的分子间氢键C-O…H-C和分子间二氢键N-H…H-Si、N-H…H-Ge、N-H…H-B在激发态的作用强度明显削弱。对共存的分子间氢键和分子间二氢键进行深入探究,提出了共存的分子间氢键和分子间二氢键在基态互利共存、在激发态相互竞争的相互作用关系。接下来,采用分子动力学模拟、分子静电势分析和简正模分析等方法研究癌症疫苗佐剂Leishmania抗原eIF-4A(LmeIF)的结构、抗原表位和振动模式。计算模拟结果显示,LmeIF蛋白具有伸展和收缩两种相互转换的构象,铰链连接区域和C端域相互协调运动且波动较大,位于N端域的抗原表位受该波动影响较大。在伸展构象,抗原表位残基可以获得更多表面可接触区域,此时LmeIF蛋白表现出较高的佐剂活性。为了发展活性更高且无毒副作用的新型癌症疫苗佐剂,采用序列搜寻和同源模建方法得到了LmeIF蛋白的同源蛋白Listeria ivanovii(LI)解旋酶的三维结构。通过表面静电势分析和序列比对我们发现LI-解旋酶具有与LmeIF蛋白相似的折叠结构,两者抗原表位的拓扑结构和带电基团的定域解离也相当一致。综合最近的实验报道可以推断：LI-解旋酶具有相似的佐剂效应,可以用作免疫疗法中的疫苗佐剂。最后,基于量子化学和生物大分子模拟的研究背景,提出了HWZ(?)丁分函数,发展了基于HWZ打分函数的全新基于配体的虚拟筛选方法SABRE(?)。SABRE(?)既可以用于单模板进行虚拟筛选,也可以使用加权形状-密度方法进行多模板虚拟筛选。使用Database of Useful Decoys中的40个靶标对这两种方法进行测试,并从ROC曲线面积、富集因子和命中率等方面对测试结果进行分析和评估。多模板SABRE(?)方法充分考虑了活性分子的化学信息,因此对模板分子具有较低的选择性和敏感性,其筛选结果的准确性总体高于单模板SABRE(?)方法以及其它使用数据融合的多模板虚拟筛选方法。我们期待,这种全新的虚拟筛选方法以其能够快速、准确识别小分子的特点,可以为全新药物设计提供更加有效合理的平台。