目的:罗氟司特片,活性成分为罗氟司特,是一种新型的选择性磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂,临床上主要用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD),由于其良好的安全性和耐受性,是目前慢性阻塞性肺病患者首选药物。罗氟司特片,商品名为Daxas,奈科明公司(Nycomed)于2010年7月首次获欧盟批准上市,这是近年来首个获得欧盟批准的新一类COPD治疗药物。罗氟司特片并于2011年3月获美国FDA批准上市。但该产品并未在我国上市,我国COPD患者难以购买,并且原研厂家制剂的价格昂贵,所以市场空间较大。本研究是在罗氟司特原料合成开发的基础上,对罗氟司特片的处方工艺和质量进行研究,并且制定质量标准草案,为罗氟司特片进行临床研究提供试验依据,同时利用所建立的质量标准,指导产品开发,最终获得质量相当或者优于原研制剂的新产品。方法:1、处方工艺研究:本课题通过考察片剂的片面外观、硬度、崩解时限、溶出曲线等主要指标,优选试验结果确定本品的处方工艺及制备工艺;并按照既定处方工艺,进行放大生产。2、质量研究:参考现行版各国药典、各国指导原则、国际CTD有关要求以及文献资料对罗氟司特片开展全面的质量研究,包括性状,紫外与色谱两种鉴别方法的设计,有关物质、含量均匀度、溶出度等检查项的方法确定,含量测定方法的建立等。对溶出度、有关物质及含量测定等重点项目进行了方法学验证,验证内容有专属性试验、精密度试验、线性和范围试验、稳定性试验、回收率试验等。在此基础上建立质量标准草案,并根据该草案系统地检查了自制中试1批、放大3批及参比制剂的质量。3、稳定性:在本课题建立的质量标准基础上,按照中外审评原则有关要求,对罗氟司特片进行稳定性考察,包括影响因素试验、加速试验、中间条件和长期试验。结果:一、处方工艺研究:1.综合考虑片剂的外观性质、硬度、崩解时限、重量差异、脆碎度、溶出度、含量均匀度等,经过筛选,最佳处方为处方10,即罗氟司特为0.5mg,乳糖、淀粉、预胶化淀粉的量分别为130mg,100mg和30mg,聚维酮K90的量为3mg,硬脂酸镁的量为1.3mg。2.根据片剂外观性质、溶出度、含量均匀度等,最终确定了制备工艺:将主药溶解于黏合剂中,制粒筛目为20目,整粒筛目为26目,颗粒水分在3%以下,总混时间为20min,片剂硬度大于4kg,包衣增重为1%～3%。二、质量标准建立:1.建立了本品有关物质、溶出度及含量测定等项目检测方法;2.经过各试验参数的比较与验证,得到了罗氟司特片的质量标准草案;3.该质量标准草案各重点指标均通过了方法学验证。三、稳定性:1批小试和3批放大自制样品的影响因素试验、加速试验、中间条件试验和长期试验结果良好,表明本品质量稳定。结论:本课题研制出的罗氟司特片,与参比制剂质量相当,该制剂的质量稳定。同时建立了罗氟司特片的质量标准,本课题质量标准能够保障产品质量的稳定,有效的控制批内和批间的差异。