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背景和目的:肺癌是世界上死亡率最高的恶性肿瘤,主要分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类,其中,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占87%,在NSCLC中腺癌(adenocarcinoma,AC)最常见,成为医学界倍受关注的研究热点。由于肺腺癌具有异质性和多样性的特点,为了针对肺腺癌患者制定更精准的治疗方案,于2011年国际肺癌研究学会(IASLC)、欧洲呼吸学会(ERS)和美国胸科学会(ATS)提出的肺腺癌分类新标准中将AC分成更具体的病理组织亚型,其中,伴微乳头结构肺腺癌(micro papillary primary lung adenocarcinoma,MPPAC)由于其转移率高、预后差等特点,被分为一个独立的肺腺癌亚型,根据IASLC/ERS/ATS分类所确定的当微小乳头状结构(micropapillary pattern,MPP)在5%及以上,须在诊断中注明,以便于临床医生制定治疗方案。MPPAC在临床表现上无明显特异性,但有着独特的分子生物学特征。在免疫表型方面,MPPAC存在一些特异的分子标记物,napsinA在MPPAC中的表达率较其他类型肺癌更高,是用来判断肿瘤原发于肺的一类标记物;vimentin在MPPAC的启动及发展过程中起着重要作用;磷酸化的c-met、缺氧诱导蛋白GLUT-l参与了MPPAC淋巴浸润以及转移;MUC-l在MPPAC中高表达,MUC-4和apoproteinA在MPPAC中低表达,三者均可以作为判断MPPAC预后不良的因子;这些标记物与MPPAC的形成、浸润及转移存在密切相关性。Ki-67蛋白作为肿瘤增殖相关抗原,在多数肿瘤组织中的表达与其预后相关,然而,Ki-67对MPPAC的浸润、转移及预后有无关系,需进一步研究。MPPAC在基因方面也有着不同于其他类型肺腺癌的特异性,KRAS和ALK重排在MPPAC与其他亚型肺腺癌中无明显差异,但EGFR在MPPAC中的突变高于其他类型肺腺癌,因此EGFR与MPPAC恶化、转移之间有无相关性,值得进一步研究。EGFR和Ki-67都参与肿瘤细胞的增殖和调控,国内外许多研究表明,两者在许多肿瘤组织中高表达,已有研究证实,在三阴性乳腺癌、胃癌中EGFR与Ki-67表达呈正相关,且两者高表达与三阴性乳腺癌、胃癌的不良预后有显著的相关性,说明EGFR和Ki-67在部分恶性肿瘤的发生和演进过程中有协同作用,推测EGFR基因突变后可激活酪氨酸激酶受体,使酪氨酸激酶磷酸化,该受体通路传导异常使Ki67过表达,导致肿瘤细胞分裂增殖。近期有研究显示,在肺腺癌中,EGFR突变和Ki-67表达也具有相关性。但肺腺癌中亚型分类多,且各有异质性,EGFR突变和Ki-67表达在肺腺癌各亚型中的相关性如何?仍需进一步研究。本文就肺腺癌中一种独特的亚型MPPAC来探讨EGFR突变和Ki-67表达的相关性,通过统计Ki67、EGFR在40例微乳头状肺腺癌的表达阳性率,以随机选取不含微乳头成分的肺腺癌40例作为对照组,探讨Ki67、EGFR在含微乳头型肺癌中的表达及临床相关性分析,以及两者与微乳头成分占比不同的亚组之间的关系。资料和方法:收集我院2014年-2018年行EGFR基因检测且行免疫组化检测Ki67表达情况的病例,所有病例均有完整病例资料,均为肺部原发肿瘤,确诊前未行放化疗,共有80例入组。根据2011年发表的肺腺癌新分类诊断标准:80例样本以MPP是否>5%分为MPP阳性组和MPP阴性组。MPP阳性组中又按MPP所占比例分为三亚组:MPP+(5%<且≤10%)21例、MPP++(10%<且≤30%)8例、MPP+++(>30%)11例。免疫组化采用EnVision法检测80例可获得蜡块的肺癌组织中Ki-67蛋白的表达。基因突变采用DNA基因测序法检测80例肺癌患者(组织蜡块及外周血)的EGFR突变情况。检测结果结合其临床资料应用SPSS19.0进行统计学分析,计数资料采用率表示,P值小于0.05被认为有统计学意义。结果:1.80例肺腺癌病例中EGFR基因突变率为62.5%,其突变情况与患者的年龄、肿瘤大小、浸润转移情况、临床分期(p>0.05)无明显相关性,其在女性患者的突变率(73.9%)高于男性(47.1%)p=0.026,在非吸烟患者的突变率(72.9%)高于吸烟患者(46.9%)p=0.034;Ki67蛋白表达阳性率为63.8%,其与患者的性别、年龄、吸烟史、肿瘤大小、转移情况、临床分期(p>0.05)无明显相关性。2.MPP阳性组EGFR基因突变率(75.0%)高于MPP阴性组(50.0%)p=0.038。MPP阳性组Ki67蛋白表达阳性率(80.0%)高于MPP阴性组(47.5%)p=0.005。3.MPP阳性组中EGFR基因突变在女性患者的突变率(91.3%)高于男性(52.9%)p=0.016,在非吸烟患者的突变率(88.0%)高于吸烟患者(53.3%)p=0.038;在肿瘤直径>3cm患者的突变率(91.3%)高于肿瘤直径<3cm患者(52.9%)p=0.016;与年龄、有无侵犯、临床分期(p>0.05)无明显相关性。4.MPP阳性组中Ki67蛋白表达在肿瘤直径≥3cm患者的阳性率(91.3%)高于肿瘤直径<3cm患者(58.8%)p=0.040,与性别、年龄、分期、是否转移、有无吸烟史(p>0.05)无明显的相关性。5.Spearman相关性分析显示EGFR和Ki-67在伴微乳头结构肺腺癌中表达呈正相关。6.MPP阳性组依据微乳头成分所占的比例分为三亚组:MPP+(5%≤且≤10%)21例、MPP++(10%<且≤30%)8例、MPP+++(>30%)11例。MPP(+、++、+++)三亚组间与EGFR基因突变、Ki67蛋白表达均无显著相关性(p>0.05)。结论:1.MPPAC中EGFR的突变率高于肺腺癌的其他亚型,其在女性、非吸烟、肿瘤直径>3cm患者中高表达。2.MPPAC中Ki67的表达率高于肺腺癌的其他亚型,其在肿瘤直径>3cm患者中高表达。3.在MPPAC中,EGFR基因、Ki67蛋白表达呈正相关性,两者阳性率与肿瘤大小相关,推测EGFR基因突变导致Ki67异常过表达,促进肿瘤细胞增殖。4.在MPP占比不同的三亚组中,EGFR基因突变率、Ki67蛋白表达阳性率与含MPP比例均无关。