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由于头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、耐酸、耐碱、低致敏、耐β-内酰胺酶、副作用小等特点。因此,白头孢菌素化学兴起,迅速发展,目前已成为临床效果好、居世界药市首位的抗菌素品种。
从7-氨基头孢烷酸被发现以来,揭开了头孢菌素半合成研究的热潮。头孢菌素衍生物主要是7-ACA中7β位酰胺基侧链和C3位取代基结构的变化。但工艺技术水平特别是头孢菌素7位氨基的酰化技术远远落后国外,本论文主要探索研究头孢匹胺重要中间体4-羟基-6-甲基烟酸、1-甲基-5-巯基四氮唑(MMTZ)、7-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-ACA-MMTZ)的合成和最终产品头孢匹胺的工艺优化。
以脱氢醋酸为原料合成4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮时,浓硫酸的浓度95.0%,反应温度控制在120℃时,收率可达72.7%;以尿素为原料合成N-(6-甲基-3吡喃-2,4-二酮)亚甲基脲时,无水乙醇的量一定要大于原甲酸三乙酯的量,收率可达94.2%;在合成4-羟基-6-甲基烟酸时,反应时间控制在3 h,收率可达91.3%。
叠氮化钠和异硫氰酸甲酯合成1-甲基-5-巯基四氮唑的过程中,以乙醇和亚硝酸钠合成亚硝酸乙酯,再与水合肼、氢氧化钠按摩尔比1.0:1.2:1.0进行反应,滴加时控制温度40℃,可使叠氮化钠的收率提高到83.0%以上;以甲胺、二硫化碳、双氧水、碱液合成异硫氰酸甲酯,各物料比例为1.0:1.3:3.3:1.35,异硫氰酸甲酯收率在85.0%以上,纯度大于99.O%;以乙醇和水作复合溶剂,异硫氰酸甲酯和叠氮化钠合成甲基巯基四氮唑,当叠氮化钠与异硫氰酸甲酯、复合溶剂的比例为1.0:1.1:8.0时,收率可达91.0%,粗品纯度达到98.0%以上。
弱碱催化合成7-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-ACA-MMTZ)时,选用碳酸氢钠为催化剂,溶剂采用1:2的丙酮水溶液,反应温度控制在70~80℃,可使7-ACA-MMTZ收率达到82.0%。
以混酸酐法合成头孢匹胺时,在制备混酸酐时,采用混合溶剂(DMF-CH3COOCH2CH3(5:3))做溶媒,比单独使用DMF作溶剂时收率高20%左右;在制备三甲基硅烷基保护的7-ACA-MMTZ混合液时,使用乙腈作溶媒,选用三甲基碘硅烷作为7-ACA-MMTZ混合液保护剂;反应温度在-35~-40℃,反应时间控制在8 h,以(1:1)水-异丙醇作为头孢匹胺精制过程中的溶媒,可使收率达80.3%。
通过红外分析、核磁共振、熔点分析、色谱分析等手段对所合成化合物的结构与质量进行了表征。