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当前国内外临床应用的口服降糖化学药有五类即磺脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂类、噻唑烷二酮类、苯甲酸衍生物类。
N393是军事医学科学院放射与防辐射医学研究所自行研制的一个新结构类型的口服降糖候选药物,它是以从中药大黄中提取分离出的一种新的降血糖成份3,3,5-三羟基-4,-甲氧基芪-3.O-β-D-葡萄甙(代号E2)(rhaponticin)(CN0281638.8)的甙元母核结构为先导化合物,进行了结构修饰后筛选出的二苯乙烯衍生物,N393具有比E2更强的降糖作用和更低的毒性;同时还具有降血脂的作用。除此,化学合成的N393还具有合成路线短,工艺简单,成本低的优点。
N393属于难溶性药物,对于大多数难溶性口服药物制剂来说,只有在胃液或肠液中形成分子状态才能通过胃肠黏膜壁被吸收至血液循环产生治疗作用。因此,对难溶性口服药物制剂均规定一个溶出度限度标准,以保证药物的体内吸收情况或起到控制制剂质量的作用。目前增加难溶性药物溶解度的制剂技术有:1.分子包合技术:如环糊精包合,药物随环糊精的增加而增大溶解度,药物与环糊精形成包合物后,利用环糊精分子上的羟基亲水性提高溶解度与溶出速率;2.质脂体技术:是将脂溶性药物包裹在囊泡疏水基团中,从而增加药物溶解度;3.固体分散体技术:将药物高度分散于惰性的载体中,形成一种以固体形式存在的分散体,提高药物的溶解度;4.微乳-乳滴技术;5.微粒或微晶技术。针对N393药物我们进行了如下
实验:1.PVP共沉淀物;2.PEG固体分散体;3.泊洛沙姆固体分散体;4.环糊精包合物。结果表明通过上述制剂手段难以使该药在水中达到的增溶效果要求。
为增加N393药物的溶解性,进行N393的微粉化研究,且对药物微粉化前后的溶解性进行了比较,药物微粉化不同粒度是有差别的,粒度越小,溶解性越好,当90%以上的粒度小于10μm时,在表面活性剂中可大大增加溶解性,其制剂基本可以满足溶出要求。
由于该药的强疏水性,除原料药保证其粒度外,为了确定处方及处方中辅料的种类和用量,我们设计了不同的处方并对处方中的崩解剂及稀释剂、粘合剂、润滑剂进行了筛选。经实验确定,乳糖为可溶性常用辅料,羧甲基淀粉钠作崩解剂,PVP作粘合剂,微粉硅胶为助流剂,硬脂酸镁作润滑剂。
为控制N393原料药以及片剂的质量,建立了含量测定的HPLC法以及有关物质的测定方法,其方法准确、灵敏,辅料及降解产物不干扰主药测定。为考察N393原料药及其制剂的稳定性,进行了影响因素实验,结果显示N393原料药和制剂在高温、高湿中稳定性良好,对强光照射较敏感,杂质有增加的趋势,为药品的生产、包装、储存和运输提供了科学依据。
本文建立了大鼠N393的药动学HPLC研究方法,样品峰和内标峰分离良好,血浆中杂质不干扰样品和内标,在0.5~50μg·ml-1范围内线性线性关系良好,回归方程为:A=0.6618C+0.1491,r=0.9996,最低检测限为5μg·ml-1,高中低浓度的平均回收率为80%~120%。比较了微粉化N393片剂和未微粉化N393片剂的体内相对生物利用度,结果表明微粉化N393片剂的体内生物利用度明显提高,由此可见处方设计合理,质量可控,符合生物样本的分析要求,为临床使用提供了重要依据。