趋化因子受体CXCR4是高度保守的七次跨膜G蛋白偶联受体。由于CXCR4与HIV的进入、肿瘤的转移等多种疾病的发生密切相关,使得以其为靶点的药物开发成为研究热点。AMD3100是目前唯一上市的CXCR4小分子抑制剂,临床用于非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者的造血干细胞移植。然而由于AMD3100较强的副作用和较差的口服生物利用度,使其在临床上只能短期内注射给药。因此,对于安全且能口服的小分子CXCR4抑制剂的开发,显得尤为迫切。此前,本课题组在已经报道的CXCR4小分子抑制剂AMD070的基础上,通过一系列结构优化得到具有良好活性和理化性质的化合物6。然而,化合物6在体外肝微粒体稳定性的考察中表现出较短的半衰期,表明了化合物6的体外代谢稳定性较差。因此,本课题的主要目的是在化合物6的基础上继续优化,以期获得结构新颖、体外代谢稳定性良好、且保留较好的活性的新型口服小分子CXCR4抑制剂。首先,我们用氧原子或环丙基来修饰化合物6结构中的四氢喹啉环,得到以化合物7、11为代表的一系列化合物。尽管它们保留了较好的活性,但体外代谢稳定性并没有得到明显改善。接着,我们将化合物6的四氢喹啉环打开后再与中心氮原子环合得到一系列保留活性的化合物。其中,化合物26表现出色。其不仅在结合实验、钙流调节实验和CXCL12诱导的细胞牵引实验中表现出良好的活性,而且在体外肝微粒体稳定性的实验中表现出较好的结果。此外,针对于化合物26的体内代谢实验也在逐步展开,希望能够为口服小分子CXCR4抑制剂的早日上市提供新的途径。