背景：结直肠癌（colorectal cancer,CRC）是胃肠道中较为常见的一种恶性肿瘤，早期可以没有明显的临床症状，随着时间的推移及肿瘤的不断生长继而出现排便习惯的改变，腹痛的症状等，进一步加重可导致全身性的改变。在消化系统恶性肿瘤中，其发病率和病死率位居第四位。大肠癌是一种比较常见的恶性肿瘤，其发病率居世界第三位。其发病率以北美、大洋洲最高，亚非拉国家较低，仅在欧洲，2002年就有超过37万人发生该病，占全部癌症的12%，大约20万人死于此病。在中国，我国结直肠癌发病年龄较欧美提前大约10年以上；在我国的一些大城市，近年来其发病率男性高于女性，男性发病率约为女性的1.3倍。大肠癌目前正在快速的发展，在一些大中型城市中尤为严重。结肠癌是多基因参与，多步骤，多分子事件叠加的复杂过程。内因及外因不断的相互作用，不断发展，导致肿瘤的发生。外因基本上是物理、化学以及生物源性因素，内因为基因的不稳定性，来源于遗传的和获得性两方面，包括细胞微环境不稳定、染色体及相关微卫星不稳定。从最早发现的与腺瘤发生的及抑癌基因在APC基因和C-myc基因开始，大量腺瘤相关基因在瘤发展到结直肠癌的长期过程中不断的被发现，。最早发现的与腺瘤早期发生相关的是APC基因和C-myc基因。事件。癌变除发生于腺瘤外，也可发生于平坦黏膜，参与到这一增生过程当中的分子事件可以归纳为2类，即起显性作用的原癌基因与起隐形作用的抑癌基因。①显性作用的原癌基因：一般为正调节因子，与细胞的正常生长有关。癌基因激活的一个重要机制为基因突变。c-myc基因：对调控正常的细胞增殖有着非常重要的作用。因为在一些生长快速的细胞中可见其高表达。是一种反式作用因子，发生在腺瘤前阶段，定位于8q24区段。Ras基因：在<1cm结直肠腺瘤中，检测到Ras基因家族点突变发生率约为10%，>1cm结直肠腺瘤中，检测到Ras基因家族点突变发生率约为50%，且随着不典型增生的严重程度的增加其突变率也有所增高，因此此基因突变率可以用来监测腺瘤是否会发生恶变。其突变率的高低也可以用来推测肿瘤的愈后情况。随着技术的发展，我国在33%的结直肠癌患者的粪便中寻及到突变的ras基因片段。这可以作为一种分子诊断的工具。②隐性作用的抑癌基因：抑癌基因是一种负向调节因子，两个等位基因都存在突变时其功能及表型出现改变，细胞的增生出现紊乱，细胞分化出现异常，继而导致癌变出现。仅单一的等位基因突变时其功能及表型不会出现上述的改变。APC基因：APC基因位于5q21。最早是在FAP中发现的，FAP即家族性腺瘤性息肉病，其是一种染色体显性遗传病。APC表达的蛋白产物对维持正常的肠上皮细胞稳定性具有重要的作用。其基因缺失亦可出现在散发的结直肠癌患者当中。MCC(mutated in colorectal cancer)基因的突变：MCC基因也位于5q2l，于1991年由Voglstein发现。与APC基因位点接近。MCC是一种肿瘤抑制基因。其基因突变常见于散发结直肠癌。其突变发生率约为35%-45%。G-C碱基上的突变较为常见。有研究表明，MCC能抑制肿瘤细胞生长速度，以及肿瘤细胞集落形成。DCC(deleted in colorectal cancer)基因缺失或突变：DCC基因位于18q21，超过70kD。DCC功能的丢失，可致细胞间接触能力下降、粘附能力差，可导致癌细胞去分化及转移。p53基因：它是到目前为止，研究得最多的1个抑癌基因，其与各种不同种类肿瘤相关。人p53基因位于17p13.1，分子量为53kD。75%结肠癌可出现17q杂合性丢失和或点突变，而在腺瘤中约有10%出现此情况。P53基因突变可出现在多种肿瘤中，如结直肠癌、肺癌、食道癌等。在结直肠癌中约半数以上的P53点突变涉及到175、248、273密码子。其LOH多发生在肿瘤晚期。基因多态性研究目前正越来越多地受到重视。其可以从基因水平阐述为什么同一疾病在同一人群中的表现不同，为什么同一人群患同一疾病的易感性不同，为什么同一药物在同一人群中的治疗效果不同等等问题。其作用是阐明基因与表型之间的关系。ERCC1是DNA损伤修复基因，是核苷酸切除修复（NER）途径的限速酶，NER是DNA修复通路之一。NER可以识别修复紫外线损伤的及化学药物损伤的DNA双链螺旋结构。NER通过解开受损部分DNA的双螺旋结构，切除受损部分，重新合成受损部分使其链接于未受损的DNA结构上。ERCC1基因位于人类第19号染色体q13.2-q13.3上，全长约为15kb。XPF基因位于人类第16号染色体p13.12上，全长约为28.2kb，由11个外显子所组成，核苷酸切除修复过程需要XPF的参与。ERCC l与XPF （DNA修复酶缺乏互补基因F）在核苷酸切除修复途径中，其表达的产物紧密结合形成异二聚体，作为一个整体出现，可以识别损伤部位，切除DNA的5’端部分，并将重新合成的DNA双链链接于未受损的部分。在此过程中，这种异二聚体还可以起到调节切除修复速度的作用。目的：本课题针对中国人群，采用病例对照研究方法，分析我国大肠癌发病有关的危险因素，并将分子生物学技术和传统的流行病学研究方法相结合，从分子水平研究ERCC1与XPF基因多态性与大肠癌易感性的关系，以及基因与吸烟因素之间的交互作用，为制订大肠癌的综合防制措施提供科学依据。方法：本研究选取在吉林大学中日联谊医院2011年1月-2012年12月住院204例大肠癌患者，年龄在37-78岁范围；同时选取204例体检中心健康自愿者作为对照，年龄在32-67岁间。所有参与者均获取知情同意并签字。对ERCC1与XPF基因多态性与大肠癌患病风险进行相关性分析，同时对吸烟与其易感性进行相关性分析。结果：1.在纳入204例大肠癌患者中，其平均年龄为56.28±13.70岁，年龄范围在37-78岁，少于60岁患者占人数的58.82%，其中男性患者79例，女性患者125例；健康对照组人数为204例，平均年龄是55.83±16.35岁，年龄范围在32-67岁，其中男性79例，女性125例。直肠癌与患者的吸烟史有着密切的相关性(OR=1.54,95%CI=1.003-2.37)，但与饮酒史则无此统计学差异。2. ERCC1rs3212986, rs2298881和rs11615基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡遗传平衡定律(P>0.05)，其三种SNP中的MAF与NCBI中的dbSNP数据库中所描述的普通中国人特征类似，并且三种SNP的MAF均大于10%。3. XPF rs6498486基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡遗传平衡定律(P>0.05)，其其SNP中的MAF与NCBI中的dbSNP数据库中所描述的普通中国人特征类似，并且其SNP的MAF均大于10%。4.分析发现ERCC1rs3212986与GG基因型比较，TT基因型和T等位基因大肠癌发病风险略微增高(95%CIs为1.93(0.96-3.94)与1.49(0.95-2.13)，ERCC1rs11615TT和T等位基因大肠癌发病风险一些增高(95%CIs为1.59(0.96-2.98)和142(0.97-2.26)。5. XPF的rs2276466和rs6498486与大肠癌发病风险无相关性。6.对rs3212986和rs11615多态性与大肠癌患者的吸烟史进行分析发现，rs3212986TT基因型的大肠癌患者吸烟情况与疾病风险更为密切(OR=4.09,95%CI=1.35-13.28)。rs3212986基因型的患者吸烟情况与疾病风险有着显著的相关性（P=0.02）。而rs11615则无此情况。结论：在中国人群中ERCC1rs3212986和rs11615基因多态性与大肠癌发病风险有相关性，rs3212986与吸烟史人群的相关性更为显著。