【摘 要】
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当前,研究药物小分子与生物大分子的相互作用在对认识和把握药物在体内运转和代谢,揭示临床药物动力学,指导合理用药,从分子水平探明药理作用提供了重要信息。同时对高效、低毒性新药的设计和开发具有重要的指导意义。本文从分子水平上研究了几种药物小分子以及纳米复合材料作为药物载体对生物大分子的构象和毒性的影响。本论文的主要工作内容如下:第一章:阐述几种药物小分子和生物大分子被作为研究对象的原因,背景及意义;研
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当前,研究药物小分子与生物大分子的相互作用在对认识和把握药物在体内运转和代谢,揭示临床药物动力学,指导合理用药,从分子水平探明药理作用提供了重要信息。同时对高效、低毒性新药的设计和开发具有重要的指导意义。本文从分子水平上研究了几种药物小分子以及纳米复合材料作为药物载体对生物大分子的构象和毒性的影响。本论文的主要工作内容如下:第一章:阐述几种药物小分子和生物大分子被作为研究对象的原因,背景及意义;研究小分子与生物大分子相互作用的意义;纳米复合材料的概述以及作为药物载体的研究背景。第二章:在模拟人体生理的条件下,运用了荧光、三维荧光(EEM)、傅里叶红外(FT-IR)、圆二光谱(CD)和循环伏安法(CV)等方法研究了维生素C(Vit.C)对阿司匹林(ASP)与人血清白蛋白(HSA)结合的影响。在本体系中,展开研究了Vit.C与HAS,ASP与HSA的相互作用的两个二元体系的研究以及Vit.C对ASP与HSA相互作用的影响和ASP对Vit.C与HSA相互作用的影响的两个三元体系的研究。通过实验研究表明,在二元体系中,Vit.C和HSA之间的猝灭方式为动态猝灭,主要的结合作用力为疏水作用力;ASP与HSA之间的猝灭方式为静态猝灭,主要的结合作用力为氢键和范德华力;在三元体系中,基于CV,FT-IR,EEM和CD等实验技术,证实了ASP的存在会影响HSA与Vit.C的结合,同时通过荧光实验手段得到(HSA-ASP)-Vit.C相比较于二元体系HSA-Vit.C结合常数降低,(HSA-Vit.C)-ASP相比较于二元体系HSA-ASP的结合常数基本没有变化,即在日常生活中先服用Vit.C不会影响ASP在人体的吸收,对人体健康有一定的好处;相反,刚服用过ASP的人不宜立即服用Vit.C,因为ASP的存在会降低Vit.C对人体的吸收。第三章:合成纳米复合材料Fe3O4/rGO作为药物载体,研究了体外人HSA与游离姜黄素(Cur)和/或姜黄素-Fe3O4/rGO复合物的相互作用。荧光猝灭实验结果显示,在Fe3O4/rGO存在的情况下,Cur与HSA的结合常数显著增加,此外,利用共振光散射(RLS)、原子力显微镜(AFM)、圆二色法(CD)和傅里叶变换红外(FT-IR)等多光谱方法研究了Cur在Fe3O4/rGO纳米复合材料上的负载及其相互作用机理。结果表明,载药是一个复杂的过程,不是受简单吸附的控制,而是形成了复合物,以及Fe3O4/rGO对HSA的的低毒性,在Fe3O4/rGO的存在下,Cur与HSA的结合常数显著增加,使其之间的相互作用增强。第四章:基于上一个体系研究,我们发现磁性纳米复合材料Fe3O4/rGO具有良好的载药效果,而白藜芦醇(RES)作为肿瘤治疗动脉粥样硬化、心脑血管疾病的化学预防剂,存在着水溶性差,生物利用率低的现象,所以在本论文中,接着研究了Fe3O4/rGO作为药物载体,在RES与ct-DNA中相互作用中起的积极作用,利用荧光实验,通过Stern-Volmer方程计算出猝灭常数随着温度的升高而减小,即ct-DNA-RES体系的猝灭方式为静态猝灭,Fe3O4/rGO存在时ct-DNA-RES体系的猝灭方式仍然为静态猝灭,但ct-DNA-RES的结合常数由4.40±0.26×10~4L mol-1增大至9.33±0.04×10~4L mol-1,运用了紫外可见(UV-vis),共振光散射(RLS)和扫描电子显微镜(SEM)等实验方法分析得出Fe3O4/rGO与RES和ct-DNA之间形成了三元复合物。傅里叶红外(FT-IR),圆二色谱(CD)实验研究表明了Fe3O4/rGO纳米材料的低毒性。通过这些研究结果证实,Fe3O4/rGO纳米复合材料具有良好的应用潜力,可作为良好的载药载体应用于广泛的治疗方法之中。
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