盐酸伐昔洛韦(VCV)是阿昔洛韦的L-缬氨酸酯(L-valylester),它是阿昔洛韦ACV的前药,1995年1月在英国和爱尔兰首先上市,同年6月获FDA批准,用于治疗带状疱疹,1995年11月在英国首先获准用于生殖器疱疹和追加适应证包括皮肤粘膜的单纯疱疹病毒(HSV)感染。生物利用度比ACV好3-5倍,因此口服VCV只需一日2或3次,比口服ACV一日5次要少,能提高病人的顺从性,且二者疗效相同。工艺优化的主要目的是解决目前生产工艺中异构体杂质D-盐酸伐昔洛韦超标,导致产品不合格的问题。为了控制产品中D-伐昔洛韦杂质的产生,从原料的杂质控制和工艺过程控制两个方面进行了研究。结果表明,D-伐昔洛韦异构体杂质主要在偶合工序碱催化缩合反应的羧基活化的过程中产生,影响异构体杂质产生的主要因素是羧基活化时的温度和时间,温度越低发生消旋就越小,但即使在低温条件下,长时间反应比如24小时,消旋依然明显发生。在最初容易产生异构体的时间段内控制好反应温度,就可以有效降低异构体的含量,能够满足药典要求。由于氢解反应使用的Pd/C催化剂比较昂贵,在原料成本中比重大。设计试验查找了催化剂中毒原因,发现盐酸极容易使催化剂中毒。更改了滴加盐酸酸化工序,避免了引起Pd/C催化剂中毒的重要因素,通过甲醇洗涤后再用甲酸钠洗涤再生的Pd/C催化剂可进行二次套用,降低了原料成本。最后确定了药物的目标晶型为Form I的倍半水合物,并采用水和异丙醇进行结晶,对搅拌、温度、溶剂配比及加料方式进行研究,确定了稳定的晶型制备工艺。工艺优化成功后根据确定的工艺进行了公斤级放大,公斤级放大成功后并根据企业现行生产条件完成了设备选型,进行了中试放大,对中试的产品进行了结构确证与全分析检测。三批产品的工艺控制符合要求,各工序收率及产品质量也满足既定要求,且产品晶型稳定,说明中试放大工艺稳定可靠。