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随着全球肥胖发病率的逐年上升,肥胖正成为一个严重的健康问题。肥胖患者常并发糖尿病、高血压、脂代谢紊乱和冠心病等代谢病,肥胖患者病死率也明显高于非肥胖患者,因而,肥胖的防治研究引起全世界医学领域的重视。但是,肥胖的病因相当复杂。遗传因素在肥胖的发生机制中占据重要地位。研究提示,BMI的遗传度为50-70%。此外,脂肪分布、血压和糖、脂代谢等表型均受遗传因素的影响。近年来已筛选了十多个肥胖的易感基因,正成为肥胖发病机制研究的候选基因。因此,候选基因的变异与肥胖表型的相关性研究一直是肥胖研究的热点。本文选用中国单纯型肥胖人群为研究对象,观察瘦素受体、瘦素和过氧化物酶增殖活化受体这三个肥胖候选基因变异与肥胖及其相关表型的关系。运用PCR-SSCP和DNA测序方法检测无亲缘关系的130例肥胖患者和102例非肥胖对照者瘦素受体基因外显子4、9-10、11、13-14、20上的突变,用PCR-RFLP方法检测外显子6上的突变,并比较肥胖和非肥胖两组的基因型与等位基因频率,分析肥胖人群中基因型与各临床变量的关系。结果显示:1)瘦素受体基因外显子4、6、9-10、11、13-14、20经PCR扩增后,没有发现大片段的异常;RFLP分析及SSCP分析和DNA测序结果发现5例错义突变(分别为外显子4 的Lys109Arg、外显子6的Gln223Arg、外显子14的Lys656Asn、外显子20的Ala976Asp, Pro1019Pro, Ser1075Ala)、1例外显子20的Pro1019Pro无义突变和1例外显子10的 AGA/(GA(nt=1032)缺失突变;其中外显子20的Ser1075Ala错义突变和外显子10的 AGA/(GA(nt=1032)缺失突变国内外均未见报道,为新证实的突变。2) 中国人群LepR基因Lys109Arg、Gln223Arg、Lys656Asn等变异的发生频率在肥胖组和对照组之间无明显差异。3) 在<WP=6>肥胖组中,LepR基因Lys109Arg变异与体重指数、腰臀比(腰围及臀围)、血压(收缩压及舒张压)、血糖(空腹)、血胰岛素(空腹)、HOMA-胰岛素抵抗指数、血脂及血尿酸水平均无相关性;Gln223Arg变异与体重指数相关(P=0.036),携带G等位基因的肥胖患者体重指数较高(33.04(3.36 vs 30.12(3.43, P=0.036);Lys656Asn变异与血甘油三酯水平相关(P=0.013),携带G等位基因的肥胖患者血甘油三酯水平较高(1.74(0.91 vs 0.95(0.32, P=0.013)。进一步按性别分组发现LepR基因Lys109Arg变异与男性肥胖收缩压及臀围相关(P值分别为0.0209及0.0112),携带G等位基因的肥胖患者收缩压及臀围水平较高(分别为131.25(8.54 vs105.02(7.07, P=0.021和108.50(2.65 vs95.50(4.95, P=0.011);而与女性肥胖各临床变量不相关。提示:不同种族中存在的LepR基因变异略有差异;而在中国肥胖人群中,LepRb基因Lys109Arg多态性、Gln223Arg多态性及Lys656Asn多态性与部分肥胖表型相关,可能为肥胖的微小作用基因。1)运用PCR法分析肥胖(ob)基因3’-末端区的微卫星多态性,比较肥胖和非肥胖两组的基因型与等位基因频率,分析肥胖人群中基因型与各临床变量的关系。结果显示:中国人群ob基因多态性的基因型和等位基因频率在肥胖组和对照组之间无明显差异;在肥胖组中,ob基因多态性与体重指数、腰围及臀围、血压、血糖(空腹)、血胰岛素(空腹)、HOMA-胰岛素抵抗指数、血脂及血尿酸水平均无相关性,而与腰臀比相关(P=0.047),携带II组基因型的肥胖患者腰臀比偏大(0.91(0.05 vs 0.86(0.03, P=0.047)。提示:ob基因3’-末端区微卫星多态性与中国肥胖人群中心性肥胖相关。2) 将同时具有ob基因II组基因型、LepR基因Lys109Arg变异G等位基因和Lys656Asn变异C等位基因的肥胖患者称为A组,其余的肥胖患者称为B组,比较两组之间的临床变量。结果发现:两组体重指数差异显著(P=0.037),具有联合多态性的肥胖患者体重指数更高(31.42(0.85 vs 29.91(1.19, P=0.037)。提示:微小作用基因相加的结果与肥胖相关,符合肥胖是一多基因遗传疾病的学说。运用PCR-RFLP方法分析过氧化物增殖活化受体(-2 (PPAR(-2)基因Pro12Ala多态性,比较肥胖和非肥胖两组的基因型与等位基因频率,<WP=7>分析肥胖人群中基因型与各临床变量的关系。结果显示:中国人群PPAR(-2基因Pro12Ala基因型与Ala12等位基因频率在肥胖组和对照组之间分布无显著差异;PPAR(-2基因Pro12Ala多态性与体重、腰围、腰臀比、血压、血糖(空腹)、血胰岛素(空腹)、HOMA-胰岛素抵抗指数、血脂水平均无相关性,而与体重指数、臀围和血尿酸水平相关(P值分别为0.020,0.026,0.022),携带等位基因Ala12者体重指数、臀围和尿酸均显著高于Pro/Pro纯合子组(分别为33.14(3.76 vs 28.43(1.28, P=0.020,108.50(5.75 vs 100.00(4.20, P=0.026和0.32(0.03 vs 0.23(0.04, P=0.022);进行logistic回归分析后显示, PPAR(-2基因Pro12Ala多态性与体重指数独立相关(P=0.046)。提示:在中国人群中PPAR(-2基因Pro12Ala多态性可能与肥胖相关。