研究背景肝硬化是我国最常见的肝脏疾病之一。然而,随着1992年我国乙肝基础免疫计划实施以来,1-59岁的人群里乙肝表面抗原(HBs Ag)阳性率从9.8%降到7.2%,其中5岁以下儿童的HBs Ag阳性率仅有1%,提示乙肝病毒感染正在得到有效控制,也预示着未来在我国乙肝在肝硬化病因中的地位将不断下降。另一方面,随着生活方式的改变以及生活水平的提高,肥胖、糖尿病、高血压及代谢综合征等的患病率正在与日俱增,2002年我国的肥胖患病率达到7.1%,呈明显升高的趋势。随着代谢因素相关疾病的增多,代谢因素对肝脏疾病的影响也受到越来越多的重视,特别是非酒精性脂肪性肝病(non-alcohlic fatty liver disease,NAFLD)。在欧美国家,NAFLD的患病率达到30%左右,NAFLD疾病谱中非酒精性脂肪性肝炎(non-alcohlic steatohepatitis,NASH)以及相关肝硬化(NASH related liver cirrhosis,NASH-LC)的发生也呈上升趋势。有文献报道我国发达地区如上海、广州等的NAFLD患病率也达到15%,但仍然缺乏全国的大数据资料。然而,关于临床上NASH-LC在住院肝硬化患者病因中的构成比的研究则更少。不仅如此,据国外文献报道,代谢因素更是肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)发生的危险因素之一。肝硬化患者的代谢因素背景值得深入的研究,我国肝硬化病因的构成是否发生明显变化也值得重视。肥胖、糖尿病、高血压和代谢综合征等已经被证实是动脉血栓形成的重要危险因素,这些代谢因素还被认为是静脉血栓形成的重要危险因素,甚至静脉血栓形成被认为是代谢综合征的表现之一。门静脉系统血栓形成(portal vein system thrombosis,PVST)是肝硬化常见的并发症之一,目前的研究主要着重于血流动力学等对PVST形成的影响,对于代谢因素在门静脉血栓形成中的作用的研究甚为少见。不仅如此,代谢因素对肝硬化预后的影响也存在着争议。另一方面,肝硬化患者常常合并营养不良,营养不良会提高肝硬化患者的死亡率。而肥胖等又代表着体内营养过剩,代谢因素对肝硬化患者的预后会产生什么影响,也是十分值得研究的。因此,本研究着重将视角投向代谢因素在肝硬化病因及其并发症门静脉血栓形成中的研究,从而了解代谢因素在肝硬化病程中的作用及其对预后的影响等。研究目的本研究的主要目的有以下几点:首先,了解肥胖、糖尿病、高血压及代谢综合征等代谢因素在肝硬化中的比例;第二,了解代谢因素相关的nash-lc在肝硬化病因中的构成比及其变化趋势;第三,了解代谢因素在肝癌发生中的作用;第四,明确代谢因素在pvst形成中的作用以及其在肝硬化患者预后中的影响。研究内容第一部分:代谢因素在住院肝硬化患者中的临床流行病学研究研究对象:本研究以2003年6月至2013年7月的我院住院肝硬化患者为研究对象,共计1582人。男性患者1097人(69.4%),女性患者485人(30.6%),男女比例2.26:1,平均年龄52.8±12.8岁。研究方法:根据各类型肝硬化诊断标准,收集肝硬化患者病因信息。对于nash相关肝硬化的诊断标准,本研究参考日本一项全国性研究的标准,并做了一定的修改,具体如下:临床诊断标准:○1没有饮酒史:(饮酒量<20g/d);○2没有其他任何的病因可能引起肝硬化;○3bmi≥25kg/m2,伴或不伴糖尿病、代谢综合征等。(2)满足临床诊断标准的同时,病理检查符合nash的表现,如小叶内硬化、窦周纤维化和脂肪变性等,则符合nash-lc的病理诊断标准。根据设计的调查表格(详见附件),收集肝硬化患者代谢因素信息、并发症信息、实验室检查及child-pugh评分等相关临床数据。第二部分:代谢因素在肝硬化非肿瘤性门静脉系统血栓形成中的回顾性研究研究对象:以第一部分中收集的1582例肝硬化患者为基础,按以下标准进行纳入和排除收集肝硬化患者信息。纳入标准:○1肝硬化诊断明确;○2进行了ct增强扫描检查。排除标准:○1未行ct检查患者;○2仅行ct平扫未行增强ct扫描者;○3肝癌患者;○4合并其他系统肿瘤患者;○5肝移植患者;○6仅行内镜检查患者;○7影像系统无法调取图像的患者。最后,共纳入722例肝硬化患者,其中男性491名,女性231名,平均年龄53.80±12.90岁。研究方法:通过调取肝硬化患者的ct影像图片,根据调查表格(详见附件)收集患者是否发生pvst,并通过图像软件按现有标准测量包括门静脉、肠系膜上静脉、脾静脉以及脾脏前后径、横径、上下径等主要指标。对患者进行电话随访,以患者死亡或以2015年12月31日为最后终点,随访内容包括生存时间、死亡原因等。研究结果第一部分:代谢因素在住院肝硬化患者中的临床流行病学研究1.肝硬化的病因肝硬化患者总共1582人,最为常见的病因仍然是乙肝肝硬化(hepatitisbvirusrelatedlivercirrhosis,hbv-lc),其中hbsag阳性的患者有1083人(68.5%)。hbv作为肝硬化唯一原因(hbvalone)的患者有938人(59.3%);酒精性肝病(酒肝)是肝硬化的第二大病因,有过量饮酒史的患者298人(18.7%),其中单纯由过量饮酒导致肝硬化的为158人(9.9%);酒肝合并hbv的135人(8.5%),该混合型肝硬化为肝硬化第三大病因;nash-lc有30人(1.9%),nash-lc在整个肝硬化病因中的构成比呈逐年上升趋势,2011-2013年nash-lc在整个病因中的构成比已超过3%。男性和女性患者肝硬化的主要病因都是hbv感染(59.8%vs.57.9%,p>0.05)。男性患者中有过量饮酒史者多,酒精性肝病、乙肝合并酒肝以及丙肝合并酒肝都明显高于女性患者(11.2%vs.1.0%,p<0.01;12.2%vs.0.2%,p<0.01;and0.5%vs.0%,p<0.01,respectively)。然而,女性患者自身免疫相关性疾病(aih和pbc)引起的肝硬化却明显高于男性(4.9%vs.0.7%,p<0.01;12.6%vs.0.7%,p<0.01)。nash-lc的发生率在男性和女性患者中没有差异(1.7%vs.2.3%,respectively,p=0.47)。2.代谢因素在肝硬化中的流行病学情况肝硬化患者的bmi22.1±3.3kg/m2,肝硬化患者中肥胖患者有229例(14.5%),糖尿病患者有159例(10.1%),高血压患者(8.2%)。以5年为一个时间节点,2003-2008年的患者与2008-2013年的患者进行比较,两组患者的bmi、肥胖、糖尿病和高血压等代谢因素的比例并没有明显差异。3.hbv-lc与nash-lc的比较hbv-lc与nash-lc比较,nash-lc的年龄明显大于hbv-lc(57.66±14.06vs.50.15±11.69,p<0.01),nash-lc男女比小于hbv-lc(1.73vs.2.34,p<0.01),nash-lc的child-pugh评级主要为a级和b级,c级的患者比例小于hbv-lc(6.7%vs.26.4%,p<0.01)。nash-lc患者没有发生hcc,而hbv-lc肝癌的发生率为6.71%。4.肝癌的危险因素我们的数据中肝癌的发生率呈下降趋势,2008-2013年的肝癌发生率低于2003-2008年(4.7%vs.7.3%,p=0.033)。单因素分析发现,性别为男性和hbsag阳性是发生的重要危险因素(p<0.05);多因素分析中,只有hbsag阳性是hcc发生的危险因素。在整个肝硬化患者中,肥胖、糖尿病并不会增加hcc发生的风险(5.7%vs.5.5%,p=0.862;5.0%vs.5.6%,p=0.849,respectively)。对于仅由hbv导致的肝硬化患者中,hbv合并肥胖、糖尿病的患者较未合并相应代谢因素的患者hcc的发生率高,但是没有统计学上的意义(8.4%vs.6.5%,p=0.436;7.1%vs.6.7%,p=0.589)。第二部分:代谢因素在肝硬化非肿瘤性门静脉系统血栓形成中的回顾性研究1.门静脉系统血栓形成的发生率纳入本研究的肝硬化患者共722例,肥胖患者有109例(15.1%),糖尿病患者有87例(12.0%),高血压患者有67例(9.3%),代谢综合征患者有108例(14.9%)。pvst的发生率为10.8%(78例)。pvst在肝硬化各病因中的发生率无明显差异(p=0.598)。肝硬化合并pvst与未合并pvst患者的临床基线水平一致,不存在年龄、性别比例、bmi和child-pugh评分的差异。2.ct影像学结果ct影像学测量结果提示,pvst患者的门静脉宽度、肠系膜上静脉宽度、脾静脉宽度以及脾脏的前后径、横径和上下径,均明显大于非pvst患者,都有统计学差异(p=0.00)。3.yerdel分型本研究中78例门静脉系统血栓形成患者中,有59例(75.6%,59/78)适用yerdel分型,其中33例(42.3%,33/78)患者为门静脉主干血栓,26例(33.3%,26/78)为门静脉主干血栓合并肠系膜上静脉血栓。这59例患者根据yerdel分型,39例(66.1%,39/59)患者为gradei型,19例(32.2%,19/59)为gradeii型,1例(1.7%,1/59)为gradeiii型。在不适用yerdel分型的19例(24.4%,19/78)患者中,4例(5.1%,4/78)患者为门静脉主干、肠系膜上静脉和脾静脉同时合并血栓形成,5例(6.4%,5/78)患者为门静脉主干及脾静脉同时合并血栓形成,7例(9.0%,7/78)患者为单纯性肠系膜上静脉血栓形成,3例(3.9%,3/78)患者为单纯性脾静脉血栓形成。4.pvst的危险因素多因素分析结果发现,肠系膜上静脉宽度(or11.247,95%ci3.844-32.904)、脾脏前后径(or1.19,95%ci1.077-1.316)和plt(or1.007,95%ci1.002-1.012)是门静脉系统血栓形成的独立危险因素,而肥胖是pvst的独立保护因素(or0.17,95%ci0.04-0.75)。肝硬化合并糖尿病、高血压或代谢综合征患者与未合并者之间,pvst的发生率无差异。pvst的发生与child-pugh评级无关。5.pvst的预后kaplan-meier生存曲线分析结果表明,肝硬化合并pvst的患者生存率较未合并者低,但是结果无统计学意义(2?=3.278,p=0.070);合并肥胖者较未合并者生存率要高,但是结果无统计学意义(2?=3.012,p=0.083);合并dm者与未合并者、合并高血压与未合并者的生存曲线无明显差异(2?=0.013,P=0.909;2?=0.468,P=0.494)。Cox回归分析结果表明,年龄(HR 1.05,95%CI 1.017-1.084)、门静脉主干宽度(HR13.413,95%CI 3.29-54.61)、脾脏上下径(HR 1.335,95%CI 1.166-1.527)、总胆红素(HR1.009,95%CI 1.005-1.013)和肝性脑病(HR5.022,95%CI 1.569-16.076)是影响肝硬化患者预后的危险因素,而BMI是肝硬化患者生存的保护因素(HR 0.79,95%CI0.69-0.90)。结论1.HBV感染仍然是肝硬化病因中的首要因素,在2003-2013年间HBV在肝硬化的病因构成比中无明显变化;NASH-LC在肝硬化患者中的构成比呈上升趋势,2011-2013年其病因构成比超过3%;与HBV-LC比较,NASH-LC发病年龄晚、肝功能评级好;肥胖、糖尿病、高血压在肝硬化患者中的比例并无明显变化;本研究数据中,临床肝硬化患者中HCC的发生率呈明显的下降趋势;目前我们的数据并不支持肥胖、糖尿病和高血压与肝癌的发生有关,但乙肝合并肥胖或糖尿病有可能会增加肝癌的发生率。2.PVST在肝硬化患者中的发生率为10.8%,与国内外研究一致;Yerdel分型并不能适用于所有肝硬化门静脉系统血栓形成患者,我们认为应将PVST分为以下两种类型:第一,单纯型(a,b,c);单纯型a:即单纯性门静脉主干血栓形成,单纯型b:即单纯性肠系膜上静脉血栓形成,单纯型c:即单纯性脾静脉血栓形成。第二,混合型(a,b,c);混合型a:即门静脉主干合并肠系膜上静脉血栓形成,混合型b:即门静脉主干合并脾静脉血栓形成,混合型c:即全门脉型,门静脉主干、肠系膜上静脉和脾静脉同时合并血栓形成;肠系膜上静脉宽度、脾脏前后径以及血小板计数增多是肝硬化非肿瘤性门静脉系统血栓形成的重要独立危险因素;BMI与PVST的形成无关,但是BMI≥25kg/m2是门静脉系统血栓形成的独立保护因素;DM、高血压和代谢综合征与PVST的形成无关;年龄大、门静脉主干增粗、脾脏上下径增大、高胆红素血症和肝性脑病是肝硬化预后的危险因素;PVST和代谢因素与肝硬化患者的预后无明显关系;BMI是肝硬化患者预后的保护因素,表明肝硬化患者营养状况越好预后就相对较好。