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一对对映异构体除旋光性外,在非手性环境中的物理化学性质几乎完全相同,但是它们在手性环境下的表现是不同的。生命体系是一个手性环境,因此手性药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄均体现出立体选择性,手性药物对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。
目前市场上出售的药物有半数左右含有手性中心,这其中又有大约一半是以消旋体的形式出售的。服用单一对映体的药物可减少剂量和代谢负担,提高活性并降低由另一对映体引起的可能的副作用。近几年单一对映体药每年均以10%以上的速度增加,手性拆分已成为热门的研究课题。
为了深入探讨手性药物的两个对映异构体各自的药理作用及临床应用,对映异构体的拆分和测定研究越来越引起人们的普遍关注。常用的手性药物测定技术有高效液相色谱、气相色谱、超临界流体色谱、分子烙印法、毛细管电泳等。但前四种方法具有对被测物的沸点要求严格,手性柱价格昂贵,对设备和技术上的要求较高等缺点。这些缺点使它们在手性分离的应用上存在一定的局限性。与其它色谱分析技术相比,毛细管电泳具有经济、高效、环境友好、样品用量少和操作简单等优点。目前,毛细管电泳中应用最广的检测方法为紫外检测,但其光程短的不足制约了其灵敏度的提高。采用电化学检测可以消除这些试剂强的紫外背景吸收的干扰,降低基线噪音,提高信噪比。其中电导检测器是一种通用型的检测器,它有操作成本低,线性范围宽,死体积小等优点,具有广泛的应用前景。电导检测又可分为接触电导检测和非接触电导检测,非接触电导检测由于可以有效地防止电极污染和高压电场对检测信号的干扰,成为目前的研究热点之一。本论文采用毛细管—非接触式电导检测法对氧氟沙星和氨氯地平对映体进行了分离检测,并对其分离机理进行初步探讨。
本论文主要内容和方法如下:
1.回顾了毛细管电泳的发展历史,介绍毛细管电泳的基本原理,进样方法,分离模式、检测技术;重点介绍了毛细管电泳在手性药物对映体分离中的应用;同时介绍了手性药物的拆分的模式和多种手性选择试剂;阐述了本课题的背景和意义。
2.采用毛细管电泳—非接触式电导,以6 mmol·L-1醋酸钠+20 mmol·L-1醋酸+12 mg·L-1 HPMC+40 mmol·L-1 HP-β-CD为电泳运行液,以未涂层熔融石英毛细管(45 cm.×50μmi.d,Leff=40 cm)为分离柱,正高压分离,进样电压9 kV,手性药物氧氟沙星对映体获得良好的基线分离,在该条件下其线性范围为0.8-40mg·L-1,检出限为0.3 mg·L-1。考察了电泳运行液组成、二元手性选择剂(HP-β-CD和HPMC)的浓度、分离电压、进样方式、样品介质和pH对分离度的影响。本方法应用于市售外消旋和左旋氧氟沙星片剂中对映体的分离检测。
3.采用毛细管电泳—非接触式电导,以未涂层熔融石英毛细管(45 cm×50μmi.d,Leff=40 cm)为分离柱,以6 mmol·L-1NH3·H2O+18 mmol·L-1 Citric acid+40mmol·L-1 HP-β-CD+12 mg·L-1 HPMC为电泳运行液,进样电压13 kV,分离电压15 kV,手性药物氨氯地平对映体获得良好的分离,在该条件下其线性范围为2-40mg·L-1,检出限为0.5 mg·L-1。考察了电泳运行液组成、二元手性选择剂(HP-β-CD和HPMC)的浓度、分离电压、进样方式和pH对分离度的影响。本实验具有较好的灵敏度和重现性,操作简便,分析成本低,可应用于实际样品的分析应用。