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艾滋病（AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus,HIV）引起的一种致死性的免疫缺陷性疾病,是当今世界危害人类健康的重大疾病之一。截止2014年年底,全球有超过3千万HIV携带者,死于艾滋病及相关疾病的人数为120万。迄今为止,已有28种单一抗HIV-1药物被美国FDA批准用于临床,以逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂为主。目前临床上较为常用的方法是HAART治疗法即高效抗病毒疗法,但由于药物的毒副作用、病毒的抗药性等问题难以解决,因此,研究新型高效、低毒的艾滋病治疗药物具有十分重要的意义。CCR5（CC-chemokine receptor 5）是G蛋白偶联受体家族的一个成员,是HIV-1入侵细胞的辅助受体之一。研究发现,在对某些R5型HIV-1有抵抗力的人群中,CCR5基因的编码区缺失了32对碱基（CCR5Δ32）,CCR5Δ32/CCR5Δ32纯合子基因型人群不感染HIV-1,而且机体生理功能不受影响。这说明CCR5是设计抗HIV-1药物的理想靶标。2007年,第一个靶向CCR5的抗HIV-1药物Maraviroc成功上市,但抗药性毒株也随之出现,这使得寻找新的治疗药物变得更为迫切。本研究通过分析已报道的CCR5与上市药物Maraviroc复合物的高分辨晶体结构,运用计算机辅助分子模拟方法,研究先导化合物TAK-220与靶标蛋白的结合方式,设计并成功合成了三个系列,具有哌啶桥环结构特征的衍生物,测试了化合物的抗HIV-1生物活性,并对特征化合物进行了抗病毒靶标研究,细胞毒性研究,以及利用分子对接的方法研究化合物与HIV-1 CCR5的相互作用方式。期望以此为基础,设计合成出活性更好的抗HIV-1 CCR5抑制剂。本论文主要包括以下几个方面:（1）以TAK-220为先导化合物,设计合成了一系列1-取代苄基八氢-1,6-萘啶衍生物,成功摸索出了合成八氢-1,6-萘啶桥环结构的合成方法,得到了21个目标化合物。在进行生物活性测试时,该系列大多数化合物表现出了较好的抗病毒活性,其中有6个化合物的抗HIV-1 IC50值小于1μM。其中,化合物46s活性最好(IC50=39 nM),为CCR5抑制剂研究提供了非常不错的新型先导化合物。（2）基于上述研究基础,为探讨哌啶桥环的大小和构象对目标化合物抗病毒活性的影响,设计并合成了一系列的1-苄基八氢吡咯[3,2-c]吡啶衍生物,通过对化学合成方法的研究,成功摸索出了一条合成八氢吡咯[3,2-c]吡啶衍生物的合成路线。在生物活性分析时,该系列的大部分化合物表现出了抗病毒活性,但活性一般,较上一系列化合物普遍活性较差。但从这一系列中,我们筛选出了一个化合物61h,其IC50值小于1μM,且该化合物细胞毒性较低,具有进一步研究价值。然而,在功能实验中,我们发现,该目标化合物除作用于CCR5靶标外,在整个抗HIV-1过程中,还存在其他作用靶标。这一发现为哌啶桥环衍生物的研究奠定了良好的基础,该类化合物有望研制成为双靶标或多靶标的抗HIV-1药物。（3）为进一步研究母核结构与生物活性之间的关系,设计合成了一系列的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物,通过对合成方法的研究,成功找到了一种合成方法,能够合成得到6,7位连有强吸电子基团的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物。在抗病毒活性测试中,该系列化合物表现出了一定的抗HIV-1活性,但较哌啶-哌啶桥环母核衍生物,活性明显降低,且部分化合物表现出了较强的毒性。因此,该系列化合物作为对照系列,为哌啶桥环衍生物的继续改进指明了方向。