目的:(1)检测溶血磷脂酸(Lysophosphatidic acid,LPA)及其受体(LPAR1)表达与黄韧带肥厚的相关性;(2)明确LPA-LPAR1影响黄韧带肥厚的作用机制;(3)阐明DDRGK1与髓核退变的相关性;(4)探索DDRGK1调控髓核退变进程的机制;(5)为椎间盘退变以及黄韧带肥厚引起的腰椎椎管狭窄症的临床诊疗提供新方向。方法:(1)我们检测人黄韧带细胞的LPAR1表达水平,与黄韧带厚度行线性回归分析;(2)在LPAR1沉默或过表达的黄韧带细胞中检测细胞活力,细胞周期,细胞凋亡率和细胞的分子机制;(3)并在人体标本和体内实验中证实了LPA促进黄韧带肥厚及其分子机制;(4)检测人不同退变阶段髓核细胞的DDRGK1表达水平;(5)在DDRGK1沉默或过表达的髓核细胞中检测细胞周期,细胞外基质合成分解代谢和其中的分子机制。结果:(1)LPA及其受体LPAR1在黄韧带肥厚组的组织以及细胞中的表达明显高于非肥厚组;(2)LPA-LPAR1启动了Akt的磷酸化从而促进黄韧带细胞的增殖以及抗凋亡能力,LPAR1沉默以及过表达可以改变LPA-LPAR1-Akt信号轴对黄韧带细胞增殖以及抗凋亡的影响;(3)冻干后的LPA通过LPAR1-Akt信号通路显著诱导黄韧带肥厚,靶向性抑制LPAR1药物(Ki16425)可有效降低LPA刺激引起的黄韧带肥厚;(4)退变髓核中的DDRGK1表达水平下降;(5)DDRGK1促进髓核细胞的增殖,抑制细胞外基质的降解以促进基质的增加。结论:LPA-LPAR1-Akt激活加强了黄韧带增殖以及抗凋亡能力,是导致腰椎椎管狭窄的重要原因;而DDRGK1的低表达促进髓核退变,引起椎间盘退变源性的腰椎椎管狭窄。LPAR1以及DDRGK1均可能成为治疗黄韧带肥厚的新药物和新治疗方法的靶点。