纤维状胶束的可控制备及其水中稳定性的研究

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相比于其他类型纳米载药体系,聚合物胶束因其种类的多样性和高度的可修饰性,在癌症治疗领域具有广阔的应用前景。作为纳米载体的聚合物胶束,不仅其尺寸会影响其药物传输效率,其拓扑结构也是一个很重要的因素。研究发现,用作药物载体的纤维状胶束在血液中的循环时间比相应的球形胶束的循环时间长得多。然而,已报道的制备纤维状胶束的方法非常繁琐,所得纤维的长度在2μm~18μm之间,而且分布很宽。由于肿瘤组织特殊的高通透长滞留效应,对长度在2μm以下的纤维状胶束的研究更有意义。目前,Winnik和Manners小组已发展出能够精确调控纤维状胶束长度的“自晶种”和“种子增长”方法,并发现这两种方法同样适用于其它的可结晶聚合物。基于以上研究背景,本文结合具有光致发光特性的可结晶的对苯撑乙烯撑齐聚物(OPV)和生物相容性高、易修饰的水溶性聚合物聚甲基丙烯酰-(2-羟丙基)胺(PHPMA),合成了一系列具有相同OPV链段和不同链长PHPMA链段的两嵌段共聚物,研究了其在溶液中的“自晶种”行为,并制得了一系列长度在100nm到2μm之间的窄分布纤维状胶束。然后,探究所得纤维状胶束在水中的稳定性,为今后探究纤维状胶束的长度与其载药传输性能(细胞通过效率、体内循环时间、药物释放效率等)之间可能的定量关系打下基础。本论文的主要内容如下:  一、嵌段共聚物OPV5-b-PHPMA的合成  以对苯二酚和邻甲基对苯二酚为起始原料,利用“1+2=3,2+3=5”的收敛策略经多步合成得到了带有端炔基的OPV5,然后通过可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合合成了一系列带有叠氮端基的不同分子量的PHPMA均聚物。随后,利用一价铜催化的炔基-叠氮1,3-偶极环加成反应(CuAAC)将两个嵌段连接起来,最终得到了五种具有不同组成的嵌段共聚物,通过凝胶渗透色谱(GPC)和核磁共振氢谱(1H NMR)表征了其结构,分别记为OPV5-b-PHPMA19,OPV5-b-PHPMA36,OPV5-b-PHPMA42,OPV5-b-PHPMA71和OPV5-b-PHPMA100。  二、嵌段共聚物OPV5-b-PHPMA的结晶驱动自组装  以OPV5-b-PHPMA42为模板,初步筛选出进行结晶驱动自组装(CDSA)的优化条件,在此基础上进行了活性CDSA的尝试。通过“自晶种”策略,五种具有不同组成的OPV5-b-PHPMA嵌段共聚物均能得到长度在100nm到2μm之间的窄分布纤维状胶束,实现了在较窄的温度范围和较宽的嵌段比组成范围内对长度进行调控。另外,尝试利用“种子增长”的方法来控制胶束的长度,所得纤维状胶束的长度随着单体与釉子的质量比增加而增大,说明OPV5-b-PHPMA体系具有实现“种子增长”的可能性。  三、纤维状胶束在水中稳定性的研究  由于OPV5-b-PHPMA嵌段共聚物直接在水中进行组装得到的纤维状胶束的长度在1μm以下,且无法通过“自晶种”策略对其胶束的长度进行控制,故先在乙醇中制得长度均一的纤维状胶束,再将其透析到水相中。将不同组成、不同长度的纤维状胶束透析到水相中,发现胶束在水中的稳定性与嵌段共聚物的亲水链段的长度有关。若将胶束直接加水混合静置,随着增大加水比例,胶束逐渐解离。另外,通过改变亲水链段的化学结构,所得胶束的形貌发生了明显的变化。
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