[研究背景]胃癌在我国所有恶性肿瘤中发病率占第四位,死亡率高居第二位,严重危害着人类健康。手术是治疗胃癌的最有效的方法,术前对区域淋巴结状况以及有无远处转移的评价对指导治疗有着至关重要的作用。18F-FDG PET/CT目前已常规应用于多种恶性肿瘤的诊断和临床分期,如肺癌、淋巴瘤、结直肠癌、黑色素瘤等,多项研究均显示18F-FDG PET/CT在评价治疗反应以及预后方面有优势。但在诊断胃癌原发肿瘤以及评价区域淋巴结状况方面,存在很大争议。主要是因为常规PET/CT检查是在空腹下进行,此时胃壁皱缩,胃肠道和腹腔内其他器官结构的密度近似,CT图像有时难以进行准确分辨；其次,18F-FDG是肿瘤非特异性示踪剂,体内正常组织,如活动状态下的肌肉、腺体,甚至一些良性病变如某些腺瘤、炎症组织中巨噬细胞、中性粒细胞淋巴细胞等,均可摄取FDG造成假阳性；再者,检查过程中胃的蠕动会引起PET/CT对合不良,造成影像模糊,此外部分胃癌(如印戒细胞癌)本身对18F-FDG摄取不高。多种因素都影响着胃壁对18F-FDG的摄取和PET/CT图像的观察。本文旨在通过口服牛奶-泛影葡胺造影剂混合液扩张胃腔,评价该方法在18F-FDG PET/CT诊断胃癌中的增益价值。[目的]1、探讨牛奶造影剂充盈法在I8F-FDG PET/CT诊断胃癌中的增益价值；2、探讨18F-FDG PET/CT显像对胃部占位性病变良恶性的鉴别诊断价值；3、 讨论18F-FDG PET/CT显像在胃癌患者临床分期中的应用价值。[材料与方法]1、研究对象选择2012年11月至2013年月12月因临床怀疑胃癌在南方医院PET中心进行18F-FDG PET/CT检查的患者。纳入标准为：①临床疑似胃癌患者；②未进行任何针对胃癌治疗的患者；③既往无恶性肿瘤病史；④所有病例随访时间大于6个月。经筛选符合研究条件81例患者,其中男50例,女31例,年龄为23-88岁(54.3±15.2)。2、主要仪器与显像剂显像仪器为Siemens公司生产的Biography mCTx PET/CT扫描仪(Siemens,德国),PET为52环LSO探测器,CT为SOMATOM 128排螺旋CT。示踪剂18F-FDG由美国GE公司PET trace回旋加速器(GE Healthcare,美国)及化学合成模块(北京派特生物技术有限公司,中国)自动合成。18F-FDG的放射化学纯度测定方法采用高压液相色谱进行放射化学分析,放化纯度>95%。3、显像方法及条件3.1 显像方法常规显像 受检者空腹6h以上,注射18F-FDG前测定血糖浓度,血糖浓度控制在10mmol/L以下。对于血糖高者,给予胰岛素调整。平静状态下通过三通管静脉注射18F-FDG 5.55MBq/kg,在暗室内静卧约1h,排空膀胱后进行PET/CT显像。显像包括CT平扫及PET发射扫描,扫描范围从股骨中段至颅顶,必要时加扫双下肢,根据患者的身高扫描6-8个床位,CT扫描条件为电压120kv、电流为自动mA、螺距为0.8、球管单圈旋转时间为0.5s、准直宽度为1.2mm；PET发射扫描采用3D采集,2min/床位。牛奶造影剂充盈后延迟显像 纯牛奶500ml加入10ml复方泛影葡胺注射液充分混均,口服10～20分钟后进行胃部18F-FDG PET/CT检查(自膈顶向下扫描1个床位),须保证充分覆盖全胃。3.2 图像重建及融合PET图像重建采用有序子集最大期望值(ordered subsets expectation maximization, OSEM)迭代法,CT图像重建采用标准重建法。重建后图像层厚为3mm,重建后图像可用横断面、冠状断面和矢状断面显示,也可以用最大强度投影(maximum-intensity image, MIP)图像显示。利用CT透射扫描数据对PET图像进行衰减校正,PET和CT图像传送到Syngo工作站进行帧对帧图像对位融合显示。4、图像分析及诊断标准由两组以上经验丰富的PET/CT中心医师同时进行双盲阅片,在了解病人简单病史情况下,根据以下影像学改变确定：4.1 定性分析 肉眼阅片,根据全身显像图上异常放射性浓聚灶的位置、大小、形态、数目、密度改变、放射性分布及放射性浓聚程度发现病变,同时评价原发灶、转移灶及侵犯范围。胃癌原发灶：(1)PET显像分为①典型阳性：浓聚影位于胃壁且浓聚程度明显高于肝脏；②可疑阳性：胃区有放射性浓聚高于肝脏,但由于可能存在PET和CT对位不准等原因而难以确定浓聚影是生理性浓聚还是病灶所产生；③阴性表现：胃壁放射性浓聚程度等于或低于肝脏或无放射性分布。(2)胃壁局限性增厚,呈肿块样改变或胃壁弥漫性增厚并可见胃粘膜走行僵硬、柔韧度消失,伴胃腔不同程度狭窄,胃周脂肪间隙模糊视为CT显像阳性,否则为显像阴性；(3)在胃腔适度充盈的状态下,胃壁出现PET典型阳性表现和／或CT显像阳性,均考虑为PET/CT显像阳性。区域淋巴结转移灶：(1)胃周淋巴结代谢高于肝脏为PET显像阳性；(2)淋巴结直径≥1.0cm或直径<1.0cm但为成簇淋巴结(数量多于3个)为CT显像阳性；(3)胃周淋巴结出现(1)和／或(2)所见的影像学改变,均考虑为PET/CT显像阳性。远处转移：全身其他部位见到高代谢病灶或软组织肿块或骨质密度改变考虑为PET/CT显像阳性。对于不同阅片医师诊断意见不一致的患者,经讨论后给出综合诊断意见。胃癌原发病灶最终确诊依据手术或经胃镜活检病理学检查结果；转移灶及良性病变确诊依据经胃镜活检、术后的病理组织学检查结果或临床随访(>6个月)。4.2 半定量分析 放射性浓聚灶采用感兴趣区(ROI)技术,沿病灶周围画感兴趣区,边缘不应超过胃壁和病变边缘,由计算机计算标准摄取值(Standardized Uptake Value, SUV),取最大值(SUVmax)。5、统计方法统计学软件采用SPSS17.0。统计学分析计数资料采用χ2检验,计量资料采用T检验,ROC曲线分析采用非参数法,采用Kappa检验一致性(Kappa值0-0.2：差,0.21～0.4：较差,0.41-0.6中等,0.61～0.8：好,0.81～1.0：极好),P<0.05认为差异有统计学意义。SUVmax以均数±标准差(x±s)表示。[结果]81例患者中,经病理确诊为胃癌者51例,包括高分化腺癌4例,中分化腺癌9例,低分化腺癌24例,胃溃疡癌变2例,印戒细胞癌12例；良性病变30例,包括胃炎22例,胃溃疡7例,神经鞘瘤1例。1、牛奶造影剂充盈法在18F-FDG PET/CT诊断胃癌中的增益价值1.1胃腔充盈前后PET及PET/CT诊断结果常规显像中,51例胃癌患者中PET显像见42例胃区有浓聚影：31例浓聚影准确地定位于胃壁,11例由于PET和CT对位不准而难以确定浓聚影是胃内生理性浓聚还是胃癌病灶所致的异常高摄取；而在良性病变组中,PET显像见16例有胃区浓聚影：2例浓聚影定位于胃壁,另14例由于PET和CT对位不准而难以确定其性质。经牛奶造影剂充盈胃腔后延迟显像显示,胃癌患者中所见的胃区浓聚影均可准确地定位于胃壁；而在胃良性病变组中,常规显像难以确定浓聚影性质的14例患者,经牛奶造影剂充盈胃腔后3例浓聚影定位于胃壁,9例胃区浓聚影消失,2例胃区浓聚影存在,仍难以确定是生理性浓聚还是病变所致。牛奶造影剂充盈胃腔后PET诊断胃癌的灵敏度从常规显像的60.7%提高至82.3%(χ2=5.829,P=0.016),特异性从46.7%提高至76.6%(χ2=5.711,P=0.017)。将PET所见的胃壁代谢异常增高和CT所见的胃壁异常增厚相结合进行诊断,常规显像和牛奶造影剂充盈胃腔后延迟显像PET/CT诊断胃癌的灵敏度分别88.2%(45/51)、94.1%(48/51),特异性分别为83.2%(25/30)、90.0%(27/30),二者的诊断效能无显著性差异(χ2=0.487,P=0.484和χ2=0.144,P=0.704)。同时,CT弥补了6例(66.7%,6/9)’8F-FDG摄取程度不高的胃癌病灶的检出。1.2胃腔充盈前后胃原发癌灶的显示清晰度比较以肿瘤病灶SUVmax/邻近正常胃壁SUVmax表示胃原发癌灶的显示清晰度。充盈胃腔后正常胃壁SUVmax较排空状态明显下降(t=8.694,P=0.000)。延迟和常规显像的胃原发癌灶显示清晰度平均比值分别为7.291±3.554、4.922±2.753,牛奶造影剂充盈后胃癌病灶的显示程度较空腹状态时更清楚(T=6.866,P=0.000)。2、18F-FDG PET/CT显像对胃部占位性病变良恶性的鉴别诊断价值2.1 81例胃部病变者中,胃癌51例,SUVmax范围为1.9～23.9,平均SUVmax为8.29±4.54；良性病变30例,SUVmax范围为2.2-12.7,平均SUVmax为4.24±2.02。胃癌组的SUVmax明显高于良性病变组,有统计学差异(t=5.513,p=0.000)。2.2胃癌与胃良性病变SUVmax的ROC曲线评价方法SUVmax评估胃癌与胃良性病变ROC AUC(曲线下面积)(95%CI)为0.886(0.811～0.962),根据ROC曲线发现当SUVmax=4.65时,灵敏度和特异性分别为82.4%和86.7%,为本研究最佳诊断临界值,与病理诊断的一致性好(Kappa=0.667,p=0.000)。本研究PET/CT诊断胃癌灵敏度与特异性分别为94.1%、90.0%,与病理诊断一致性极好(Kappa=0.841,p=0.000)。与SUVmax比较,PET/CT诊断灵敏度由82.4%(42/51)提高到94.1%(48/51),特异性由86.7%(26/30)提高到90.0%(27/30),二者之间诊断效能无统计学差异(χ2=2.361,P=0.124和χ2=0.000,P=1.000)。2.3 18F-FDG摄取程度与病理类型的关系不同的胃癌病理类型中,非印戒细胞癌与印戒细胞癌的PET阳性率分别为87.2%(34/39)和66.7%(8/12)(x2=1.432,P=0.321),两组间SUVmax有明显差异(T=3.832,P=0.000)。高分化腺癌、中分化腺癌、低分化腺癌、胃溃疡癌变的SUVmax分别为8.35±4.25、8.91±4.12、8.71±5.85、4.55±2.19,非印戒细胞癌间的SUVmax无明显差异(F=0.402,P=0.752)2.4牛奶造影剂充盈胃腔后PET/CT显示癌灶侵犯范围的图像分析牛奶造影剂充盈胃后,PET/CT显像阳性的48例患者中,43.8%(21/48)胃癌患者PET与CT所示病灶大小相一致,这些胃癌病灶呈现为局灶性改变且代谢明显增高。另外的56.2% (27/48)胃癌患者中,牛奶造影剂充盈后延迟显像CT所见病灶大小与PET不一致,这部分胃癌患者4例病灶表现为局灶性改变,23例病灶呈现为肿瘤弥漫性浸润。病灶大小不一致的27例患者,有19例CT所见范围大于PET,提示在弥漫型胃癌或18F-FDG摄取较低患者中CT的影像改变更有助于准确地显示和判断肿瘤的侵犯范围。3、18F-FDG PET/CT显像在胃癌患者临床分期中的应用价值3.1 胃癌原发灶的诊断PET/CT诊断胃癌真阳性48例,假阳性5例,真阴性25例,假阴性3例,SUVmax范围为1.9～23.9。5例假阳性病例均表现为局灶性代谢增高,其中4例放射性分布明显高于肝脏,SUVmax分别为3.6、4.1、3.9、5.2,病理结果分别为胃溃疡伴急性活动2例,胃黏膜慢性炎症2例,另外1例放射性分布略高于肝脏,SUVmax为2.9,胃镜活检病理证实为慢性炎症。3例假阴性病例PET和CT均未见明显异常,且SUVmax分别为2.6、2.2、1.9,最终病理回报2例为早期胃癌(低分化腺癌和中分化腺癌各1例),1例为胃溃疡伴局部癌变。51例胃癌患者中,有9例未见18F-FDG高摄取,从病理组织类型看,PET假阴性病例为低分化腺癌3例、印戒细胞癌4例,两者占假阴性的77.8%(7/9)；另外2例分别为中分化腺癌和胃溃疡伴局部癌变。从病灶形态看,2例早期胃癌由于病灶体积小(直径为1～2cm)未见I8F-FDG高摄取,1例为胃溃疡伴局部癌变,也由于肿瘤组织少而无18F-FDG高摄取；另外6例为粘膜下肌层弥漫性浸润,病灶浓聚程度较低而呈现PET假阴性,结合CT所见的胃壁异常增厚纠正了该6例(6/9)患者的诊断。51例胃癌中明确临床分期的有42例,其中39例进展期胃癌胃内原发灶SUVmax为8.53±4.56(1.9～23.9),3例早期胃癌原发灶SUVmax为2.87±0.76(2.6、2.2、3.7),进展期胃癌原发灶SUVmax明显高于早期胃癌患者(t=-2.134,P=0.038)。3例早期胃癌有2例漏诊。3.2 区域淋巴结转移的诊断在51例胃癌患者中,经手术或临床随访明确34例有区域淋巴结转移,17例无区域淋巴结转移。PET/CT诊断胃周淋巴结转移的灵敏度和特异性分别为82.3%(28/34)和82.4/%(14/17),灵敏度要高于单纯性PET(55.9%,19/34)(χ2=5.580,P=0.0181),特异性与单纯PET(76.5%,13/17)相比无显著性差异(82.4/%vs.76.5%,P=1.000)。3.3 胃癌远处转移的诊断在51例胃癌患者中,有21例患者存在远处转移。PET/CT全身显像检出13例(61.9%,13/21),分别为卵巢转移3例,腹膜后(和/或)远处淋巴结转移5例,腹膜转移7例,骨转移3例,肺转移1例,肝转移1例(部分病例为多部位转移)。8例假阴性均为腹膜微小转移,转移灶结节直径均为0.2-0.5cm,其中位于大网膜4例,横结肠系膜2例,盆腔腹膜2例。PET/CT检出的7例腹膜种植转移主要见于低分化腺癌(4/7),其中有6例PET可见放射性摄取,SUVmax介于2.9～13.2,1例无可辨的放射性摄取；而7例腹膜转移灶CT均可见腹膜、网膜增厚,脂肪间隙模糊,结节、肿块形成或少量积液。肝转移SUVmax为5.3,见于中分化腺癌。骨转移SUVmax介于2.3～20.6,多见于低分化腺癌(2/3),CT表现为以成骨为主的混合性骨破坏。肺转移SUVmax为4.7,见于低分化腺癌。卵巢转移SUVmax介于5.7-19.6,见于印戒细胞癌(2/3)和低分化腺癌(1/3)。腹膜后(和/或)远处淋巴结转移SUVmax介于2.3-11.7。3.4对改变临床分期的影响51例患者中,有8例(15.7%,8/51)经过18F-FDG PET/CT显像改变了临床治疗方案,其中6例发现远处转移灶,上调了患者的临床分期,取消原定的手术治疗；2例排除了临床怀疑的肝转移灶,降低了分期,后分别经11C-胆碱及18F-FDG PET/CT再次显像和临床随访证实,治疗更改为手术切除。[结论]1、通过牛奶造影剂充盈胃腔的方法能够弥补常规空腹状态下18F-FDG PET/CT对原发性胃癌诊断的不足,能更清晰地显示胃癌病灶及其侵犯范围。2、充盈胃腔后18F-FDG PET/CT延迟显像对胃部占位性病变良恶性质的鉴别具有重要的临床意义。PET/CT诊断胃癌结果与病理诊断一致性极好。3、部分印戒细胞癌与低分化腺癌18F-FDG PET/CT显像可出现假阴性；部分炎症可出现假阳性。适当上调SUVmax阈值可以降低假阳性率,提高PET/CT对胃癌的诊断效能。4、18F-FDG PET/CT显像能够提供较为全面的临床分期,能发现更多的病灶而改变临床分期,进而影响治疗方案的选择。