论文部分内容阅读
目的:肺癌发生于支气管黏膜上皮,是全球最常见的恶性肿瘤,同时在肿瘤相关死亡中位居第一位。在我国,居所有恶性肿瘤发病第一位的是肺癌,每年新发病例约73.3万,同时肺癌也居恶性肿瘤死亡第一位,每年死亡病例约59.1万。其中,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占85%,5年生存率仅为15%。肺腺癌又约占NSCLC的50%。随着近几年环境污染加重,肺癌的发病率居高不下,这也对肺癌的治疗和预后的判断提出了新的挑战。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变型肺腺癌是NSCLC中一种重要的临床亚型。普遍认为,EGFR突变在西方肺腺癌患者中占10%,而在亚洲肺腺癌患者中可高达51.4%,并且在不吸烟的亚洲女性中EGFR突变率更高,中国人EGFR突变率为51.8%。病理TNM分期有助于评估术后病情发展,有助于辅助治疗决策的制定。但同一分期内不同患者的预后也有很大差别。因此,寻找新的预测标志物具有重要的意义。肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes,TILs)是主要存在于肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)内的一个异质性淋巴细胞群体,在多种肿瘤的发生发展过程中发挥着重要的作用。程序性死亡受体-1(programmed death receptor-1,PD-1)是一种抑制性的协同刺激分子,有两个配体PD-L1和PD-L2。在肿瘤微环境中,肿瘤细胞上的PD-L1分子是主要的配体,且表达上调。T细胞上的PD-1和肿瘤细胞上的PD-L1结合后可负性调节T细胞功能,抑制T细胞的增殖和活化,促进肿瘤细胞免疫逃逸。但TILs和PD-1/PD-L1在EGFR突变型肺腺癌患者中的研究较少,意义尚不明确。因此,本研究采用免疫组化的方法,研究在接受酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor,TKIs)治疗的EGFR突变型肺腺癌患者中,肿瘤基质中CD3、CD8、CD45RO、Foxp3、PD-1分子和肿瘤上皮内PD-L1分子的表达与预后的关系。方法:1采用免疫组织化学染色的方法检测cd3、cd8、cd45ro、foxp3、pd-1和pd-l1分子在egfr突变型肺腺癌组织中的表达,并分析免疫分子标志物与临床病理特征之间的关系。2采用spearman相关性检验分析egfr突变型肺腺癌患者组织中cd8+tils与pd-l1之间的关系。3采用kaplan-meier法生存分析及cox比例风险回归模型分析cd3、cd8、cd45ro、foxp3、pd-1和pd-l1分子的表达与tki治疗的肺腺癌患者预后的关系。结果:1cd3、cd8、cd45ro、foxp3、pd-1和pd-l1分子的表达cd3、cd8、cd45ro、pd-1主要表达于肿瘤浸润淋巴细胞的细胞膜,foxp3主要表达于肿瘤浸润淋巴细胞的细胞核,pd-l1主要表达于肿瘤细胞和部分间质细胞的细胞膜和细胞质中。50例egfr突变型肺腺癌患者中,cd3表达阳性者为25例(50%);cd8表达阳性者为23例(46%);cd45ro表达阳性者为23例(46%);foxp3表达阳性者为23例(46%);pd-1表达阳性者为24例(48%);pd-l1表达阳性者为27例(54%)。2cd8和pd-l1分子的表达水平与临床病理特征的关系在egfr突变型肺腺癌组织中,cd8分子和pd-l1分子的表达水平与临床病理特征之间均无显著相关性。3各免疫分子标志物的表达和总生存期(overallsurvival,os)的关系cd3分子表达阳性者的os明显好于阴性者(p=0.039),cd3分子表达阳性患者的中位os为47m,阴性患者为42m;cd8分子表达阳性者的os明显好于阴性者(p=0.030),cd8分子表达阳性患者的中位os为52m,阴性患者为42m;pd-l1分子表达阳性者的os明显好于阴性者(p=0.002),pd-l1分子表达阳性患者的中位os为51m,阴性患者为41m。然而,cd45ro、foxp3、pd-1分子的表达水平和os无关(p=0.121,p=0.478,p=0.249)。4pd-l1分子的表达和cd8+tils的相关性分析PD-L1分子的表达和CD8+TILs存在相关性(P=0.044),且呈正相关,相关系数为0.286。5预后多因素的Cox回归分析淋巴结分期(N)、吸烟、CD8和PD-L1为OS的独立预测标志物。其中,N和吸烟为危险因素,风险比分别为1.517和4.863,P值分别为0.034和0.001。CD8和PD-L1分子为保护性因素,风险比分别为0.469和0.461,P值分别为0.041和0.027。结论:1在TKI治疗的肺腺癌患者中,PD-L1分子的表达与较好的预后相关。2在TKI治疗的肺腺癌患者中,PD-L1分子的表达与CD8+TILs呈正相关。3在TKI治疗的肺腺癌患者中,CD8和PD-L1分子的表达可作为OS的阳性预测标志物。