白血病是严重威胁人类健康的十大恶性肿瘤之一，自然发病率约为13.3/10万，占恶性肿瘤年新发病例的3.3％，死亡病例的4.1％，是39岁及以下人群恶性肿瘤致死的首要原因。在各类白血病中，髓系白血病是最为常见的一类，据美国国家癌症学会(American Cancer Society)2015年统计，各类髓系白血病约占年新增白血病例数的一半以上;我国的髓系白血病约占所有白血病年新增病例的70％。髓系白血病可根据自然病程分为急性髓细胞白血病(acute myeloidleukemia，AML)和慢性髓细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)两类，主要采取化疗和造血干细胞移植的方式进行治疗，其中化疗是最主要最常用的治疗方法。　　临床可将化疗分为诱导缓解治疗和缓解后治疗。化疗常用药物主要有蒽环类抗生素(anthracycline antibiotics，AA)、阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）、地西他滨(decitabine)等，虽然可使大多数初诊患者获得完全缓解，但一段时间后很多患者会复发，且极大可能对原化疗药物发生耐药。因此，为白血病患者开发可供选择的替代性新药具有非常重要的意义。　　雄黄是一类含砷的矿物药物，主要成分为二硫化二砷(As2S2)，自上世纪60年代应用于髓系白血病的治疗。相比于一线化疗药物，雄黄具有以下特点:适用范围较宽，对AML和CML均有较好疗效，此外还有应用于急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)治疗的临床报道;对CML的加速期和终变期患者有效;无骨髓抑制和其他严重不良反应发生;与ATRA和细胞毒性化疗药物等无交叉耐药，对接受ATRA或合用HA或DA方案复发患者仍然有效;此外，可以通过口服方式给药，可提高患者的顺应性和巩固治疗期的生存质量。但是，雄黄在临床使用中面临的最大的问题是水溶性障碍，限制了机体对雄黄的吸收，最终导致雄黄的生物利用度低下。为达到治疗需要的血药浓度，临床使用中通常会给予患者较大剂量，不仅加重患者和社会的负担，降低患者的顺应性，而且长期大剂量服用砷类化合物还存在巨大的健康风险。因此，改善雄黄的水溶性，从而提高其生物利用度具有极为重要的意义。　　热熔挤出技术(Hot Melt Extrusion，HME)最早应用于塑料加工，上世纪80年代开始引入制药行业，用于药物固体分散体的制备，可有效提高难溶药物的溶解度和生物利用度;同时，具有一体化程度高、制备过程无有机溶剂等优点，得到了制药工业和科研领域越来越多的关注。但该技术在国内的研究和应用较少，特别是在难溶性矿物中药的开发领域，尚未有相关研究报道。　　本研究采用HME技术，将雄黄原粉与水溶性高分子（商品名Soluplus(@)）共混，制备了一种水溶性的雄黄固体分散体（命名为RealMix）。通过研究载药量和共挤出循环时间对As2S2分散状态和水中溶出量的影响，确定了最佳工艺参数。相比于雄黄原粉，RealMix中As2S2的溶出量达到24.5％，提高了204倍，生物利用度提高12.6倍。采用扫描电镜（scanning electron microscopy，SEM）、粉末X-射线衍射(X-ray powder diffraction，XRD)、动态光散射(dynamic light scattering，DLS)等方法对RealMix中As2S2的理化状态进行表征和分析，阐明了RealMix通过减小As2S2的粒径并借助高分子增溶而提高As2S2的水溶性和生物利用度。　　RealMix在体外与AML细胞系HL-60细胞和CML细胞系K562细胞共孵育可以有效抑制两种细胞的增殖且具有时间和剂量效应。与相同As2S2含量的雄黄原粉相比，RealMix对两种细胞的增殖抑制作用分别提高4倍和16倍。通过Hoechst33342/PI染色形态学观察和AnnexinⅤ/PI染色流式细胞分析证实RealMix可以显著诱导上述细胞发生凋亡，表明RealMix对两种细胞增殖抑制的机理是诱导白血病细胞凋亡。此外，RealMix在低浓度下可以明显诱导K562细胞向红系分化且具有时间和剂量依赖性，红系分化的标志性蛋白血红蛋白(hemoglobin，Hb)和血型糖蛋白A(GlycophorinA，CD235a)表达量增加。　　通过NOD/SCID小鼠尾静脉注射HL-60细胞构建了AML小鼠模型，通过灌胃方式用RealMix对AML小鼠进行治疗。实验结果表明，与相同As2S2含量雄黄原粉治疗组相比，RealMix显著延长了AML小鼠的生存期，抑制AML细胞在小鼠体内的增殖，减轻了AML小鼠脾肿大和肝、脾髓外浸润的发生，增强了As2S2的药效。　　综上，RealMix显著提高As2S2水溶性和生物利用度，可以有效延长AML白血病小鼠的生存期，应有望替代临床药物中的雄黄原粉，在提高其白血病治疗功效的同时，降低长期大剂量服用As2S2所带来的健康风险，为白血病患者提供更多的药物选择空间。此外，RealMix制备方法一体化程度高，并具有规模化生产的潜力。