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萘酰亚胺是一类具有广泛医药价值的含氮芳香杂环,尤其是作为抗癌药物。到目前为止,已经有许多萘酰亚胺衍生物如氨萘非特、米托萘胺等作为抗癌药物进入临床试验阶段。然而,近些年来随着抗生素等药物在临床上的不合理使用甚至滥用以及耐药菌株的不断出现,萘酰亚胺类化合物被发现具有较大的潜力作为抗细菌、抗真菌药物。一些研究表明萘酰亚胺衍生物能够与生物体内的脱氧核糖核酸(DNA)或拓扑异构酶作用,有效抑制细菌DNA的复制和转录过程,从而抑制菌株的生长。因此,设计开发新型的萘酰亚胺类抗微生物药物已经成为医药领域研究的热点之一。咪唑环作为一种重要的五元杂环存在于许多活性天然产物如组胺、维生素B12、DNA和血红蛋白,基于咪唑类的活性分子研究也异常活跃。许多咪唑类化合物已经应用于临床如抗微生物药物甲硝唑、奥硝唑、塞克硝唑、咪康唑以及酮康唑等。由此可见,咪唑类化合物具有较大的开发潜力作为抗细菌和抗真菌药物。鉴于此,综合萘酰亚胺类化合物在国内外抗细菌和抗真菌领域的研究与开发现状以及本课题组的研究基础,设计合成了一系列新型的萘酰亚胺咪唑类化合物,探索了目标化合物的制备方法与条件,并对其进行了体外抗细菌和抗真菌活性测试以及构效关系的研究,同时对高活性的目标分子进行了耐药性、杀菌动力学以及细胞毒性等研究。利用紫外、荧光光谱法探究了高活性目标分子的抗菌作用机制以及人血清白蛋白的体外运输行为,主要工作概括如下:(1)新型脂肪胺类萘酰亚胺甲硝唑化合物的合成:以4-溴-1,8-萘酸酐为原料,与氨水反应得到中间体II–2,再在DMF做溶剂,碳酸钾碱性条件下与氯丙酮于100 oC条件下反应生成中间体II–3。经溴化得到化合物II–4后,与2-甲基-5-硝基咪唑在DMF溶剂中,碳酸钾碱性条件下反应得到化合物II–5。通过硼氢化钠甲醇中还原得到萘酰亚胺甲硝唑化合物II–6。将中间体II–6在DMSO作溶剂,氧化亚铜做催化剂,碳酸钾碱性条件下,分别与不同的直链脂肪胺反应得到目标化合物II–7a–g。(2)新型脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑化合物的合成:以4-溴-1,8-萘酸酐为原料,依次亲核取代、溴化、亲核取代以及还原反应得到中间体II–6,之后中间体II–6在乙二醇甲醚作溶剂的条件下,不同的脂肪环胺如哌啶、吗啉、吡咯烷和哌嗪反应得到III–7a–d。哌嗪与不同的溴化物在乙醇溶液中回流反应得到III–8a–j,进一步与萘酰亚胺中间体II–6反应得到目标化合物III–9a–j。(3)新型萘酰亚胺咪唑类化合物的合成:以4-溴-1,8-萘酸酐为原料,依次亲核取代、溴化反应得到中间体II–4,进一步与不同的烷基取代的咪唑化合物在DMF溶剂中,碳酸钾碱性条件下反应得到化合物IV–5a–f。最后在甲醇作溶剂,硼氢化钠还原得到萘酰亚胺咪唑类化合物IV–6a–f。(4)所有的新化合物均经NMR、IR和HRMS等现代波谱手段证实。(5)评估了中间体以及目标化合物的体外抗细菌、抗真菌活性。结果表明乙胺修饰的萘酰亚胺甲硝唑化合物II–7b具有最优的抗菌活性,尤其是对变形杆菌和痢疾杆菌,MIC值分别为0.002和0.01μmol/mL。相对于脂肪胺类化合物,癸基化合物III–9e也表现出相当的抗菌活性且较宽的抗菌谱,对肺炎克雷伯氏杆菌和鲍曼不动杆菌有较强的抗菌活性,MIC值均为0.013μmol/mL。萘酰亚胺咪唑化合物IV–5f和IV–6d虽表现出相对中等强度的抗细菌和抗真菌活性,但明显高于中间体II–5和II–6。因此进一步修饰烷基咪唑类萘酰亚胺化合物有望开发活性更好的抗菌药物。(6)构效关系表明氨基对脂肪胺类甲硝唑化合物有积极的影响,能够大大地提高目标分子的抗细菌和抗真菌活性。烷基链的长度对生物活性有一定的影响,同时在烷基链引入羟基或者是仲胺的修饰都未能有效提高目标分子的抗细菌和抗真菌活性。此外,烯键和三键的引入能够大大降低甲硝唑化合物的活性。咪唑类型对抗细菌和抗真菌活性有较大的影响,咪唑、2-甲基咪唑以及2-乙基咪唑萘酰亚胺基本没有明显的生物活性,而2-正丙基咪唑和2-乙基-4-甲基咪唑修饰的萘酰亚胺化合物表现出相对好的抗细菌和抗真菌活性。(7)为了进一步评价其抗菌潜力,对II–7b进行了耐药性和杀菌动力学研究,结果显示II–7b表现出较低的耐药性以及较快的杀菌速度。同时利用紫外光谱法测定II–7b与小牛胸腺DNA的相互作用,探究其初步的作用机制是通过嵌入DNA阻断DNA的复制来发挥抗菌作用。同时现代分子模拟对接软件结果显示化合物II–7b可以与拓扑异构酶II络合物中的碱基形成多个氢键,从而起到抑菌作用。此外利用荧光光谱法研究II–7b与人血清蛋白之间的相互作用结果表明II–7b能够有效地被人血清蛋白运输通过形成超分子复合物。(8)研究发现化合物III–9e能够快速杀死多药耐药菌鲍曼不动杆菌,且不易发展耐药性。药物联用研究表明化合物与参考药物氯霉素、诺氟沙星和克林沙星联用表现出更好的抗菌效果远远优于单独使用。进一步研究发现化合物III–9e能够有效地渗透鲍曼不动杆菌的细胞膜。分子对接模拟结果预示化合物III–9e能够通过氢键与细菌DNA回旋酶结合发挥抗菌作用。量子化学计算表明III–9e的结构有较大的潜力作为抗微生物药物,同时也证实了分子对接中的结合方式。此外,通过紫外光谱法确定化合物III–9e能够有效嵌入到鲍曼不动杆菌DNA,从而阻断细菌DNA复制发挥抗菌作用。本论文共合成48个化合物,其中新化合物47个,包括中间体14个,脂肪胺类萘酰亚胺甲硝唑衍生物7个,脂环胺类萘酰亚胺甲硝唑化合物14个,萘酰亚胺咪唑类化合物12个。