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一、研究背景和目的自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disases, AITD)和甲状腺乳头状癌(papillary thyroid cancinoma, PTC)发病中都有一个共同的特征,就是女性为主。其原因尚不完全清楚,也缺乏针对性的防治措施。女性特有的生理行为,如妊娠及胎儿细胞微嵌合(Fetal cell microchimerism, FCM)和X染色体失活(X chromosome inactivation, XCI)模式改变可能与这些疾病女性为主有关。目前相关研究结果不一致。Graves病(Graves’disease, GD)和桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis, HT)虽均为AITD,但二者间也有很多差异。现有妊娠对AITD的影响的研究都是针对HT,尚无一项针对GD, XCI研究仅限于AITD,没有对PTC影响的报道。哺乳也是女性特有的生理现象,哺乳中的乳腺作为粘膜免疫器官的一部分,能分泌多种免疫活性物质,因此推测哺乳可能也参与了免疫和自身免疫病的发生。哺乳对女性AITD的影响尚缺乏相关的研究报道。本研究的目的是分析妊娠次数、哺乳时间和XCI模式等女性特有生理行为在女性GD、HT和PTC发病中的作用,比较三者之间的异同,以期为防治AITD和PTC提供相应的理论依据。二、研究方法1、本研究采用病例对照研究的方法。对2009年4月1日-2009年12月31日在北京协和医院内分泌科就诊的、已婚的、144例GD,156例HT,140例PTC和160例健康对照妇女,进行面对面有关生育、哺乳和甲状腺疾病诊治等方面的问卷调查,并行体格检查和甲状腺功能、甲状腺自身抗体、甲状腺超声等化验和辅助检查。2、对其中生育过男孩的196例妇女,抽取外周血,行基因组DNA的提取,对人雄激素受体(HUMARA)基因第一外显子进行PCR扩增,采用微卫星检测方法测定该基因中CAG重复序列的多态性。用甲基化敏感的限制性内切酶HpaⅡ和HhaⅠ消化基因组DNA后,对HUMARA基因CAG区进行PCR扩增,用微卫星方法检测XCI模式。计算XCI失活偏倚程度,比较4组中偏倚的XCI情况。三、研究结果(一)单因素分析中显示：1、妊娠次数：从妊娠次数≥3次起直至≥5次时,GD、HT、PTC和对照4组妊娠次数差异显著(P值均=0.000)。其中GD组妊娠次数≥3次、≥4次、≥5次百分比均显著高于对照组(分别P=0.000,P=0.000,P=0.003),HT组妊娠次数≥4次百分比显著高于对照组(P=0.000)。GD与HT组间差异不显著(P>0.0071),PTC组与对照差异不显著(P>0.0071)。2、哺乳时间：从哺乳时间≥6月起直至≥24月,GD、HT、PTC和对照4组哺乳时间差异显著(分别P=0.004,P=0.000,P=0.000,P=0.004)。其中GD组哺乳时间≥6月、≥12月、≥18月和≥24月的比例显著高于对照组(分别P=0.001,P=0.000,P=0.000,P=0.001)。GD与HT组差异不显著(P>0.0071)。3、此外,单因素分析显示射线和毒物暴露史阳性率、合并良性肿瘤史和肿瘤家族史阳性率PTC组显著高于GD组(分别P=0.005, P)=0.001,P=0.001)；甲状腺疾病家族史阳性率,GD和HT组显著高于对照组(P=0.007,P=0.000)；自身免疫病家族史阳性率,HT组显著高于其他3组(P)=0.000)；初潮年龄GD平均最大,其后为HT,显著高于对照组(P=0.022、P=0.014)；巨大儿分娩史,GD组显著高于对照组。(二)多元Logistic回归分析单因素分析有统计学差异的指标进入多元logistic回归分析。结果显示,1、妊娠次数≥3次、≥4次、≥5次时,发生GD的相对危险性分别是对照组为2.1(OR=2.13,95%CI,1.00-4.53)、3.5(OR=3.53,95%CI 1.19-10.50)、5.5倍(OR=5.53,95%CI,1.70-17.99) (均P<0.05)。妊娠≥4次时,发生HT的相对危险性为对照的3.3倍(OR=3.30,95%CI1.19-9.14)(P<0.05),发生PTC的相对危险为对照的2.4倍(OR=2.39,95%CI,1.1-9.58)(P<0.05)。2、哺乳时间≥12月、≥18月和≥24月时,发生GD的相对危险性分别是对照组的2.7(OR=2.67,95%CI 1.10-6.45)、6.3(OR=6.30,95%C11.92-20.62)、5.6倍(OR=5.58,95%CI 1.59-19.55)(均P<0.05)。哺乳≥12月,发生PTC的相对危险性较对照增加3.0倍(OR=2.99,95%CI1.27-7.04)(P<0.05)。3、XCI偏倚程度与TRAb水平显著正相关(r=0.328,P=0.007)；CAG重复数与绝经年龄显著正相关(r=0.360,P=0.010)。但GD、HT、PTC和对照4组间SXCI率和CAG重复数差异无显著性(P>0.05)。XCI偏倚程度与TPOAb、TgAb水平无显著相关(P>0.05)。四、结论1、本研究显示妊娠次数和哺乳时间与AITD和PTC的发生显著相关,且具有阈值效应和剂量依赖性关系。2、妊娠和哺乳对GD、HT和PTC三种疾病的影响存在着显著差异。对GD的影响最显著,并呈现剂量依赖关系。3、虽然SXCI与GD、HT和PTC无显著相关,但XCI偏倚程度与TRAb水平显著正相关,提示XCI可能与GD的发生有关。4、本研究提示妊娠、哺乳等生育因素可能与女性GD和HT等AITD和PTC的发生有关。有必要进一步进行相关的深入研究,阐明其机制,以期采用适当措施,如控制妊娠次数和哺乳时间,减少AITD和PTC的发生。