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近年来,临床感染越来越突出,细菌及真菌耐药日益严重,因此需要开发出抗菌活性强、抗菌谱广,而且抗耐药性好的新药。香鳞毛蕨Dryopteris fragrans（L.）Schott属鳞毛蕨科鳞毛蕨属植物,在民间常用于治疗各种皮肤病,诸如银屑病、痤疮、皮疹和皮炎等。现代药理学研究表明香鳞毛蕨具有抗菌、止痒、抗过敏等多种生理活性。本课题组前期从香鳞毛蕨中分离得到十余种间苯三酚类化合物及其衍生物,通过抗菌谱筛选,发现黄绵马酸BB（flavaspidic acid BB）与临床常用外用药物相比具有显著抗菌活性,同时对细菌主要耐药因素之一生物被膜的形成,具有较好的抑制作用,拟将其开发成细菌生物被膜抑制剂-抗感染Ⅰ类新药,并得到广东省科技厅重大专项的支持。本课题研究的目的:按照Ⅰ类新药申报资料要求,完成该新药的药学研究,包括黄绵马酸BB原料药质量标准研究;确定黄绵马酸BB乳膏的制备工艺,并制定其质量标准;为筛选出适合体外透皮吸收促进剂,对黄绵马酸BB乳膏体外透皮特性进行研究。同时真实、细致、规范的做好原始资料的记录以备现场审核,为申报新药奠定基础。主要研究内容如下:1.黄绵马酸BB原料药质量标准研究:参考2015年版《中国药典》相关规定,对该原料药性状、理化鉴别、干燥失重、炽灼残渣、重金属等项目进行检查,并采用超高效液相色谱法（UPLC）测定有关物质及含量。通过影响因素试验,考察高温、高湿、强光照射等外在条件对样品的影响。2.黄绵马酸BB乳膏制备研究:通过对制备工艺基质处方的筛选、油相和水相的加入方式、用正交试验方法确定油相和乳化剂的用量来优选乳膏制备的最佳工艺。3.黄绵马酸BB乳膏质量标准研究:对性状、鉴别、粒度和微生物限度等指标进行考察,采用UPLC法测定有关物质及含量,同时按照《中国药典》2015年版四部9001项下指导原则进行加速稳定性和长期稳定性考察。4.黄绵马酸BB乳膏体外透皮吸收研究:采用改良Franz扩散池,以离体雄性大鼠腹部皮肤为透皮屏障,通过超高效液相色谱法测定接受液中黄绵马酸BB含量,并计算24 h内的单位面积累积透过量(Q24h)和经皮渗透速率(Jss),同时与无透皮吸收促进剂的黄绵马酸BB乳膏进行比较,计算增渗比（ER）。研究结果如下:1.黄绵马酸BB原料药质量标准研究:本品为黄色粉末;无臭;略有引湿性;在乙酸乙酯和丙酮中溶解,在水中几乎不溶,熔点为165℃?170℃,加入三氯化铁试液显红棕色,在296nm的波长处有最大吸收,经UPLC法测定,三批原料药杂质Ⅰ含量为0.3294%～0.3485%,主成分含量为97.90%～98.36%。样品（批号:GC-CZ-180906）在高温、高湿、强光照射条件下,测得第5天主成分含量（97.51%、97.56%、97.40%）和第10天含量（97.44%、97.24%、97.17）与0天接近。2.黄绵马酸BB乳膏制备研究:通过基质处方及正交因素考察,得到基质最佳用量为白凡士林6 g,十八醇5 g,平平加O-9 4 g,甘油12 g,以平平加O-9作为乳化剂,月桂氮酮作为透皮吸收促进剂,将药物溶解在油相中,乳化温度为65℃,再以油相缓缓倒入水相的方式,得到黄绵马酸BB乳膏的最佳制备工艺。3.黄绵马酸BB乳膏质量标准研究:本品为淡黄色乳膏、粒度<180μm、未检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌及其他霉菌,经UPLC方法学考察,三批乳膏杂质Ⅰ含量测定为0.3294%～0.3485%,标示量百分含量为97.05%～99.34%。经加速稳定性6个月和长期稳定性12个月考察,三批乳膏外观性状为淡黄色、粒度<180μm、杂质Ⅰ及主成分标示量百分含量浮动均在制定范围,符合质量标准即定规定。4.黄绵马酸BB乳膏体外透皮吸收研究:以35%乙醇-生理盐水溶液作为接受液,含氮酮（1%,2%,3%,4%）、1%薄荷醇、1%丙二醇、1%油酸、1%氮酮+1%薄荷醇、1%氮酮+1%丙二醇、1%氮酮+1%油酸、1%薄荷醇+1%丙二醇等11种透皮吸收促进剂的黄绵马酸BB乳膏的Q24h分别为（82.96±7.15）,（80.17±0.66）,（78.22±1.87）,（73.53±1.24）,（35.65±2.23）,（34.02±1.73）,（42.68±2.66）,（33.94±1.37）,（34.16±1.54）,（46.78±1.21）,（43.66±1.69）μg/cm2,Jss分别为（5.26±0.10）,（4.69±0.12）,（4.45±0.45）,（4.00±0.06）,（3.74±0.33）,（3.23±0.18）,（3.73±0.53）,（3.14±0.47）,（3.54±0.11）,（3.98±0.34）,（4.34±0.14）μg/cm2·h,ER分别为2.055、1.831、1.738、1.564、1.462、1.263、1.456、1.227、1.385、1.557、1.698。三批黄绵马酸BB乳膏经皮渗透试验结果Jss为5.257±0.10,5.053±0.13,5.585±0.07。结论:（1）本研究严格按照Ⅰ类新药申报的要求,建立了黄绵马酸BB原料药的质量标准。（2）通过对处方基质筛选及制备工艺优化,确定黄绵马酸BB乳膏制备工艺;同时对乳膏进行质量标准制定。（3）通过加速稳定性与长期稳定性考察,确定本品在阴凉处密封保存,有效期暂定为12个月。（4）通过体外透皮特性研究,以1%氮酮作为黄绵马酸BB乳膏透皮吸收促进剂,同时该乳膏可有效产生局部效应。完成了临床前药学部分研究,为Ⅰ类新药的申报奠定基础。