分子相似性的定义是Adasmon和Bush在1973年首先提出的。近年 来，随着分子相似性在计算机辅助药物分子设计中越来越广泛的应用，分 子相似性有了很大的发展。从平面的、刚性的2D分子相似性计算发展到立 体的、柔性的3D分子相似性计算。相似性的应用也从主要用于定性描述发 展到用于定量描述中。但是，2D分子相似性因为使用分子的两维拓扑结构 而使计算结果不准确；而3D分子相似性的计算，则因为位垒多而使计算结 果容易落入局部最优，且计算量大。 本文将化学计量学方法引入药物分子设计。将主成分分析法(PCA)、 遗传算法(GA)以及禁忌搜索(TS)用于3D分子相似性，建立了一个用 分子静电势(MEP)评价的柔性的3D分子相似性计算方法。 首先，我们用主成分分析对读入分子的初值进行了预处理，使待比较 的两分子从一个比较好的相对位置开始计算，降低了计算结果落入局部最 优的概率。然后，用遗传算法，通过评价分子静电势来对齐两个分子，使 两分子有最大重叠。遗传算法中，染色体用3个平动参数、3个转动参数和 n个单键旋转参数(n为可旋转单键数)编码，评价函数为Carbo index。并 将禁忌搜索与遗传算法联用，利用禁忌搜索爬山能力强的特点，来进一步 降低计算结果落入局部最优的概率。分子相似性用最大重叠时两分子的 Carbo index来表示。 我们用该方法计算了苯及其衍生物、一组杀虫剂化合物和一组乙酰胆 碱酯酶抑制剂的相似性，并对结果进行了比较。在应用方面，我们对分子 相似性与QSAR中log P值的关系做了研究，发现分子相似性与log P之间 有一定的线性关系。并用我们的分子相似性计算方法，对HIV-1蛋白酶 抑制剂TIBO衍生物的pIC50做了预报。